인슐린 저항성에 따른 인슐린 분비 조절을 위한 알파-베타 세포 간 상호작용의 역할 (UPGRADE)
건강과 질병에서의 알파 세포와 베타 세포 간의 상호작용
α-세포에서의 글루카곤 분비는 오랫동안 주로 대항 조절 기전으로 여겨져 왔습니다. 즉, 혈당이 기능을 저해할 수 있는 수준으로 감소하는 것을 방지하는 역할을 하는 물질로 간주되었습니다. 우리 연구팀과 다른 연구자들은 α-세포가 훨씬 더 복잡한 역할을 수행한다는 것을 밝혀내기 시작했으며, 이는 글루카곤이 언제 그리고 어떻게 혈당 수준에 영향을 미치는지에 대한 질문을 제기합니다. 이 제안은 인간 이소성 연구의 전임상 연구 및 인간 대상의 전환 연구에서 α-세포의 프로글루카곤 펩타이드 분비와 이것이 β-세포 기능 및 글루코스 내성에 미치는 영향을 상세히 설명하려고 합니다.
이 프로토콜 등록은 2개의 연구 집단과 별도의 프로토콜을 포함하지만 공통된 질문을 다루는 이 NIH 보조금의 목표 2에 대해 설명합니다. 보조금의 목표 3은 별도의 가설에 초점을 맞추고 있으며 목표 2와 별도로 수행 및 게시될 것입니다.
연구 개요
상태
상태
정황
정황
개입 / 치료
개입 / 치료
상세 설명
대상자는 병력, 약물 사용 및 혈액 검사를 위한 선별 검사를 받게 되며, 적격자는 연구 참여가 제안됩니다. 연구 참여 기간은 예약 가능 여부에 따라 약 4-5주간 지속됩니다.
목표 2A: 각 참가자는 실험적 인슐린 저항성 유발 전후의 공복 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 작용 효과를 검사하기 위해 5시간 지속성 고혈당 클램프 절차를 두 번 받게 됩니다. 내인성 프로글루카곤 펩타이드(글루카곤 및 GLP-1)의 인슐린 분비 자극 효과는 포도당 주입 동안 길항제 엑센딘-9(Ex-9)를 이용한 GLP-1 수용체 차단을 통해 확인됩니다. 인슐린 분비 실험은 인슐린 저항성 유발 전후에 반복됩니다. 인슐린 저항성을 유발하기 위해 대상자는 덱사메타손을 복용하게 되며, 이 합성 글루코코르티코이드는 발표된 연구 및 우리 연구진의 예비 연구에서 인슐린 감수성을 약 30% 감소시키는 것으로 나타났습니다.
목표 2B: 이 연구는 비만이 있는 당뇨병이 없는 대상자를 모집합니다. 그들은 인슐린 분비를 측정하기 위한 3시간 지속성 고혈당 클램프 절차와 인슐린 감수성을 측정하기 위한 고인슐린 정상혈당 클램프 절차로 구성된 두 차례의 검사를 받게 됩니다. 이 절차는 대조군으로서 고혈당 동안 생리식염수를 주입한 경우와 GLP-1 수용체 작용의 역할을 확인하기 위해 고혈당 동안 엑센딘-9를 투여한 경우, 총 2회 수행됩니다.
연구 유형
연구 유형
등록 (추정된)
등록
단계
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 연락처
연구 연락처
- 이름: Johanna Johnson, MS
- 전화번호: 919-660-6766
- 이메일: johanna.johnson@duke.edu
연구 연락처 백업
- 이름: Alyssa Sudnick, MS
- 전화번호: 919-660-6769
- 이메일: alyssa.sudnick@duke.edu
연구 장소
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, 미국, 27705
- 모병
- Duke Center for Living
-
연락하다:
- Johanna Johnson, MS
- 전화번호: 919-660-6766
- 이메일: johanna.johnson@duke.edu
-
수석 연구원:
- David D'Alessio, MD
-
연락하다:
- Alyssa Sudnick, MS
- 전화번호: 919-660-6769
- 이메일: alyssa.sudnick@duke.edu
-
-
참여기준
자격 기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
목표 2A: 포함 기준:
- 나이 18-45세
- 체질량 지수(BMI) < 27.0
- 선별 검사 시 측정된 공복 혈장 포도당 ≤ 95 mg/dL 또는 HbA1c 값 ≤ 5.8%
제외 기준:
- 활성 의학적 질환: 예: 활성 감염성, 염증성, 신경퇴행성 또는 정신 건강 장애
- 개인 당뇨병 또는 췌장염 병력
- 개인 심장, 위장, 신장 또는 간 질환 병력
- 직계 가족 당뇨병 병력
- 신부전 (eGFR < 60 mL/kg/min)
- 선별 검사 시 측정된 빈혈 (헤마토크릿 < 34%)
- 임산부
- 포도당 대사 또는 위장관 기능을 변화시키는 일일 약물 복용 (글루코코르티코이드, 정신병 치료제, 마약성 진통제, 메토클로프라미드)
- 피부 검사로 확인된 연구 펩타이드에 대한 민감성
목표 2B: 포함 기준:
- 나이 35-60세
- 체질량 지수(BMI) 27.0-35
- 선별 검사 시 측정된 공복 혈장 포도당 < 125 mg/dL 또는 HbA1c 값 < 6.5%
제외 기준:
- 활성 의학적 질환: 예: 활성 감염성, 염증성, 신경퇴행성 또는 정신 건강 장애
- 개인 당뇨병 또는 췌장염 병력
- 개인 심장, 위장, 신장 또는 간 질환 병력
- 직계 가족 당뇨병 병력
- 신부전 (eGFR < 60 mL/kg/min)
- 선별 검사 시 측정된 빈혈 (헤마토크릿 < 34%)
- 임산부
- 포도당 대사 또는 위장관 기능을 변화시키는 일일 약물 복용 (글루코코르티코이드, 정신병 치료제, 마약성 진통제, 메토클로프라미드)
- 피부 검사로 확인된 연구 펩타이드에 대한 민감성
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 기초 과학
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 크로스오버 할당
- 마스킹: 하나의
팔의 수
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료개입 / 치료 |
|---|---|
|
위약 비교기: 목표 2A: GLP-1 수용체 차단 유무에 따른 포도당 자극 인슐린 분비
목표 2A: 각 피험자는 90분의 워시아웃으로 분리된 연속적인 고혈당 클램프를 포함한 5시간 실험을 수행합니다. 혈당은 20% 덱스트로스 정맥 주입(IV)으로 증가시키고 공복 혈당보다 2.5-3.0 mM 높은 수준에서 90분 동안 안정적으로 유지됩니다. 워시아웃 후 두 번째로 동일한 고혈당 클램프가 수행됩니다. 피험자는 클램프 동안 생리식염수 또는 엑센딘-9(600 pmol/kg/min)를 투여받습니다; 10명의 피험자에게는 생리식염수/클램프가 먼저 시행되고 10명의 피험자에게는 엑센딘-9/클램프가 먼저 시행되며, 순서는 무작위로 배정됩니다. 중재: 여기서의 중재는 엑센딘-9 유무에 따른 실험적 고혈당입니다. |
목적 2A의 대상자는 두 번의 실험일 모두에서 엑센딘-9를 투여받고, 두 번째 실험일 1주일 전부터 덱사메타손을 투여받습니다. 목적 2B의 대상자는 두 번의 실험일 중 한 번에 엑센딘-9를 투여받습니다. |
|
활성 비교기: 글루코스 자극 인슐린 분비 (GLP-1 수용체 차단 유무에 따른) 및 인슐린 저항성
목표 2A: 대상자는 5시간 포도당 클램프 연구를 반복하기 전에 7일 동안 하루에 한 번 6mg의 덱사메타손으로 치료하여 인슐린 저항성을 유도합니다. 포도당과 식염수 및 엑센딘-9의 주입은 첫 번째 연구와 동일하게 수행됩니다. 중재: 이 군에서의 중재는 덱사메타손 치료를 통한 인슐린 저항성 유도입니다. |
목적 2A의 대상자는 두 번의 실험일 모두에서 엑센딘-9를 투여받고, 두 번째 실험일 1주일 전부터 덱사메타손을 투여받습니다. 목적 2B의 대상자는 두 번의 실험일 중 한 번에 엑센딘-9를 투여받습니다. |
|
위약 비교기: 목표 2B: 포도당 자극 인슐린 분비 및 인슐린 감수성
목표 2B: 각 피험자는 공복 혈당보다 2.5-3.0 mM 높은 수준의 90분 고혈당 클램프 후 60분간 고인슐린혈증(80 단위/㎡ 체표면적/분), 정상혈당 클램프를 포함한 3시간 실험을 진행하게 됩니다.
|
덱사메타손 6mg 1일 1회
|
|
활성 비교기: 목표 2B: GLP-1 수용체 차단 및 인슐린 감수성을 통한 포도당 자극 인슐린 분비
목표 2B: 대상자들은 동일한 고혈당 클램프를 받지만 엑센딘-9(600 pmol/kg/분)를 주입합니다. 엑센딘-9 주입은 대조군과 동일하게 진행될 후속 고인슐린혈증 클램프 전에 중단됩니다. 목표 2B의 대상자들을 엑센딘-9 투여 유무에 따라 연구에 무작위로 배정합니다. 중재: 본 연구에서의 중재는 실험적 고혈당 상태 동안 엑센딘-9를 투여하는 것입니다. |
목적 2A의 대상자는 두 번의 실험일 모두에서 엑센딘-9를 투여받고, 두 번째 실험일 1주일 전부터 덱사메타손을 투여받습니다. 목적 2B의 대상자는 두 번의 실험일 중 한 번에 엑센딘-9를 투여받습니다. |
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
인슐린 분비
기간: 인슐린 분비율은 목표 2A와 2B에 참여하는 대상자들의 연구 기간 중 양일간 측정될 것입니다. 연구는 4-5주 동안 진행될 것입니다
|
인슐린 분비율은 고혈당 클램프 동안 채취된 혈장 샘플에서 측정된 C-펩타이드 농도의 디콘볼루션으로부터 계산됩니다.
|
인슐린 분비율은 목표 2A와 2B에 참여하는 대상자들의 연구 기간 중 양일간 측정될 것입니다. 연구는 4-5주 동안 진행될 것입니다
|
|
인슐린 분비: 엑센딘-9 투여 및 비투여 시 (목표 2A 및 2B)
기간: 4~5주
|
C-펩타이드 디컨볼루션(deconvolution)으로부터 도출된 인슐린 분비율이 인슐린 분비의 주요 결과 지표가 될 것입니다. 이 측정값은 목표 2A에서 피험자 내에서 비교되며, 식전 GLP-1 수용체 매개 인슐린 분비의 측정치로서 각 날짜의 생리식염수와 엑센딘-9 클램프 간 차이가 사용됩니다. 위약과 덱사메타손 연구 간 GLP-1 수용체 매개 인슐린 분비 비교를 통해 인슐린 저항성의 효과를 결정하는 데 사용될 것입니다. 인슐린 분비율은 목표 2B에서도 피험자 내에서 비교될 것입니다. 여기서는 생리식염수 투여일과 엑센딘-9 투여일이라는 두 가지 다른 연구 일자가 사용됩니다. |
4~5주
|
2차 결과 측정
2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
인슐린 감수성: 목표 2B
기간: 인슐린 민감도는 목표 2B에 참여하는 피험자에서 각 연구 2일 동안의 고인슐린 클램프 동안 측정됩니다. 두 실험은 4-5주 기간 내에 완료될 것입니다.
|
에임 2B에서 대상자들의 인슐린 민감도는 고인슐린혈증성 유글라이세믹 클램프 동안 직접 측정됩니다.
혈당을 4-5 mM로 유지하는 데 필요한 포도당 주입 속도를 정상 상태 혈장 인슐린으로 나눈 값을 인슐린 민감도 지표로 사용합니다.
|
인슐린 민감도는 목표 2B에 참여하는 피험자에서 각 연구 2일 동안의 고인슐린 클램프 동안 측정됩니다. 두 실험은 4-5주 기간 내에 완료될 것입니다.
|
공동 작업자 및 조사자
협력자
협력자
수사관
수사관
- 수석 연구원: David D'Alessio, MD, Duke University
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Schirra J, Sturm K, Leicht P, Arnold R, Goke B, Katschinski M. Exendin(9-39)amide is an antagonist of glucagon-like peptide-1(7-36)amide in humans. J Clin Invest. 1998 Apr 1;101(7):1421-30. doi: 10.1172/JCI1349.
- Ryan AS, Muller DC, Elahi D. Sequential hyperglycemic-euglycemic clamp to assess beta-cell and peripheral tissue: studies in female athletes. J Appl Physiol (1985). 2001 Aug;91(2):872-81. doi: 10.1152/jappl.2001.91.2.872.
- Jensen DH, Aaboe K, Henriksen JE, Volund A, Holst JJ, Madsbad S, Krarup T. Steroid-induced insulin resistance and impaired glucose tolerance are both associated with a progressive decline of incretin effect in first-degree relatives of patients with type 2 diabetes. Diabetologia. 2012 May;55(5):1406-16. doi: 10.1007/s00125-012-2459-7.
- Salehi M, Vahl TP, D'Alessio DA. Regulation of islet hormone release and gastric emptying by endogenous glucagon-like peptide 1 after glucose ingestion. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Dec;93(12):4909-16. doi: 10.1210/jc.2008-0605. Epub 2008 Sep 30.
- Gray SM, Goonatilleke E, Emrick MA, Becker JO, Hoofnagle AN, Stefanovski D, He W, Zhang G, Tong J, Campbell J, D'Alessio DA. High Doses of Exogenous Glucagon Stimulate Insulin Secretion and Reduce Insulin Clearance in Healthy Humans. Diabetes. 2024 Mar 1;73(3):412-425. doi: 10.2337/db23-0201.
- Salehi M, Aulinger B, Prigeon RL, D'Alessio DA. Effect of endogenous GLP-1 on insulin secretion in type 2 diabetes. Diabetes. 2010 Jun;59(6):1330-7. doi: 10.2337/db09-1253. Epub 2010 Mar 9.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
연구 시작
기본 완료 (추정된)
기본 완료
연구 완료 (추정된)
연구 완료
연구 등록 날짜
최초 제출
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
처음 게시됨
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
마지막 업데이트 게시됨
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
기타 연구 ID 번호
- Pro00116631
- R01DK142423 (미국 NIH 보조금/계약)
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .