MTAP 결손 췌장암에서 BMS-986504를 평가하는 2상 연구

적격 기준

• 연령 ≥18세.
• NGS로 검출된 동형접합 MTAP 결손. 검사는 연구 등록 후 6개월 이내에 수집된 보관 조직과 혈액 샘플에서 수행될 수 있습니다.
• ECOG 활동 상태 0-1.
• 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 췌장 관선암(PDAC)

• 아래에 정의된 적절한 장기 및 골수 기능

  • 지난 7일간 농축 적혈구 수혈 없이 혈색소 ≥9.0 g/dL.
  • 절대 호중구 수(ANC) ≥1.5 x 10⁹/L.
  • 지난 7일간 혈소판 수혈 없이 혈소판 수 ≥100 x 10⁹/L.
  • 총 빌리루빈 ≤기관 정상 상한치(ULN)의 1.5배.
  • 간 전이가 없는 경우 AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤기관 ULN 값의 2.5배, 간 전이가 있는 경우 ≤ULN의 5배.
• 계산된 크레아티닌 청소율 ≥50 mL/min(Cockroft-Gault 공식 또는 24시간 요 수집 사용).
• PDAC의 공격적 특성과 MTAP 결손 검사에 필요한 시간을 고려하여, 참가자는 1개월간의 GA(코호트 1 및 2) 및 mFolfirinox(코호트 3) 치료를 받은 경우 허용됩니다.
• 연구 기간 동안 치료, 예정된 방문 및 검사를 포함한 연구 프로토콜을 따르는 데 동의합니다.

• 서면 동의서를 이해하고 서명할 의사가 있는 능력.

  1. 여성(출생 시 지정된 성별) 참가자

• 가임기 여성(WOCBP)은 월경 시작부터 55세까지의 모든 여성 참가자를 포함하며, 다음 중 하나일 수 있는 적용 가능한 제외 요인이 있는 경우는 제외합니다(임신 평가 정책 MD Anderson 기관 정책 # CLN1114 참조): :

  • 폐경(12개월 이상 연속 월경 없음).
  • 자궁적출술 또는 양측 난소난관적출술 병력.
  • 난소 부전(폐경기 범위의 난포자극호르몬 및 에스트라디올, 전체 골반 방사선 치료를 받은 경우).
  • 양측 난관 결찰술 또는 기타 외과적 불임 시술 병력.

• WOCBP는 중재 기간 동안 및 연구 중재 마지막 투여 후 최소 9개월 동안, 또는 개별 화학요법제에 대한 승인된 현지 제품 라벨 요구사항 중 더 긴 기간 동안, 호르몬 및 비호르몬 피임법을 병용하거나 단독으로 비호르몬 피임법(연간 실패율 < 1%)을 사용하는 데 동의해야 합니다.

  • WOCBP는 호르몬 피임법만을 고효율 피임법으로 사용할 수 없으며 추가적인 비호르몬 고효율 피임법을 사용해야 합니다.
  • WOCBP 참가자는 또한 동일 기간 동안 생식을 목적으로 난자(난세포) 기증을 하지 않기로 동의해야 합니다. 참가자는 치료 전 난자 기증 및 생식세포 냉동보존에 대한 조언을 구하도록 권고받아야 합니다.

  • 승인된 피임 방법은 다음과 같습니다: 호르몬 피임(즉, 경구 피임약, 주사, 임플란트, 경피 패치, 질내 고리), 자궁내 장치(IUD), 난관 결찰술 또는 자궁적출술, 참가자/파트너 정관수술 후, 임플란트 또는 주사 피임제. 연구 중재와 관련된 위험 기간 전체 동안 성적 활동을 하지 않는 것은 허용 가능한 관행입니다; 그러나 주기적 금욕, 리듬법, 체외사정법은 허용되지 않는 피임 방법입니다. 여성이 임신하거나 임신이 의심되는 경우 그녀 또는 그녀의 파트너가 이 연구에 참여하는 동안 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다.

    2. 남성(출생 시 지정된 성별) 참가자

• 남성(출생 시 지정된 성별) 참가자는 WOCBP와의 모든 성적 활동(예: 질, 항문, 구강) 동안 라텍스 또는 기타 합성 콘돔을 항상 사용해야 하며, 참가자가 성공적인 정관수술을 받았거나 파트너가 임신 중이거나 수유 중인 경우에도 마찬가지입니다. 남성(출생 시 지정된 성별) 참가자는 중재 기간 동안 및 연구 중재 마지막 투여 후 최소 6개월 동안, 또는 개별 화학요법제에 대한 승인된 현지 제품 라벨 요구사항 중 더 긴 기간 동안 콘돔 사용을 계속해야 합니다.
• 임신 중이거나 수유 중인 파트너가 있는 남성(출생 시 지정된 성별) 참가자는 중재 기간 동안 및 연구 중재 마지막 투여 후 최소 6개월 동안, 또는 개별 화학요법제에 대한 승인된 현지 제품 라벨 요구사항 중 더 긴 기간 동안, 성적 활동을 삼가거나 모든 성적 활동(예: 질, 항문, 구강) 동안 남성 콘돔을 사용하는 데 동의해야 하며, 참가자가 성공적인 정관수술을 받은 경우에도 마찬가지입니다.
• 남성(출생 시 지정된 성별) 참가자는 중재 기간 동안 및 연구 중재 마지막 투여 후 최소 6개월 동안, 또는 개별 화학요법제에 대한 승인된 현지 제품 라벨 요구사항 중 더 긴 기간 동안 정자 기증을 삼가야 합니다. 참가자는 치료 전 정자 기증 및 생식세포 냉동보존에 대한 조언을 구하도록 권고받아야 합니다.
• 남성(출생 시 지정된 성별) 참가자의 WOCBP 파트너는 중재 기간 동안 및 연구 중재 마지막 투여 후 최소 6개월 동안, 또는 개별 화학요법제에 대한 승인된 현지 제품 라벨 요구사항 중 더 긴 기간 동안, 남성 참가자를 위해 고효율 피임법을 사용하도록 권고받아야 합니다.

코호트 1 특정 기준:

• NCCN 버전 3.202432 기준 수술 가능 또는 경계 수술 가능 췌장선암으로, 신보조 치료를 받지 않음

  o 수술 가능 PDAC는 다음과 같은 종양으로 정의됩니다:

• 동맥 종양 접촉 없음(체간동맥[CA], 상장간막동맥[SMA], 또는 총간동맥[CHA])
• 상장간막정맥(SMV) 또는 문맥(PV)과의 종양 접촉 없음 또는 ≤180° 접촉으로 정맥 윤곽 불규칙 없음.

• 경계 PDAC는 다음과 같은 종양으로 정의됩니다:

  o 췌장두부/갈고리돌기 종양의 경우:

• CA 또는 간동맥 분기까지 확장 없이 CHA와 고형 종양 접촉, 안전하고 완전한 절제 및 재건 가능.
• SMA와의 고형 종양 접촉 ≤180°.
• 변형 동맥 해부(예: 부속 우간동맥, 대체 우간동맥, 대체 CHA, 대체 또는 부속 동맥 기시)와의 고형 종양 접촉, 존재하는 경우 종양 접촉의 존재 및 정도는 수술 계획에 영향을 줄 수 있으므로 기록해야 함.
• SMV 또는 PV와의 고형 종양 접촉 >180°, ≤180° 접촉으로 정맥 윤곽 불규칙 또는 정맥 혈전증 있으나 침범 부위 근위 및 원위에 적합한 혈관 있어 안전하고 완전한 절제 및 정맥 재건 가능.

• 하대정맥(IVC)과의 고형 종양 접촉.

  o 췌장체부/미부 종양의 경우:

• CA와의 고형 종양 접촉 ≤180°

코호트 2 특정 기준:

• NCCN 버전 3.202432 기준 국소 진행성, 수술 불가능 췌장암

  o 두부/갈고리돌기 종양의 경우:

• SMA 또는 CA와의 고형 종양 접촉 >180°

• 종양 침범 또는 폐쇄(종양 또는 순수 혈전 때문일 수 있음)로 인한 비재건 가능 SMV/PV.

  o 췌장체부/미부 종양의 경우:

• SMA 또는 CA와의 고형 종양 접촉 >180°.
• CA와의 고형 종양 접촉 및 대동맥 침범.
• 질병 진행 없이 1개월간 GA 화학요법을 제외한 이전 치료 없음

코호트 3 특정 기준:

• 전이성 췌장선암.
• 질병 진행 없이 1개월간 mFOLFIRINOX 화학요법을 제외한 이전 치료 없음.

제외 기준

• PRMT5 및 MAT2A 억제제 이전 치료.
• 시험 등록 전 30일 또는 5 반감기(더 긴 쪽) 이내 연구용 약물 노출은 허용되지 않습니다.
• 다른 원발성 암이 있는 참가자는 제외되며, 적절히 치료된 비흑색종 피부암, PSA 검출 불가능한 전립선암 절제 후, 자궁경부 상피내암, 유방의 관상피내암(DCIS), 1기 1등급 자궁내막암, 또는 연구 시작 전 2년 이상 질병 증거 없이 완치된 고형종양(골수 침범 없는 림프종 포함)은 예외입니다.
• 치료 시작 2주 이내 대수술은 허용되지 않습니다. 참가자는 모든 대수술의 영향에서 회복되어야 합니다.
• 무작위 배정 전 1개월 이내 배액이 필요한 중증 제3강액 체류(예: 복수 또는 복막 삼출액).

• 다음을 포함한 심장 이상:

  • 좌심실 구혈률 < 50%
  • 장기간 QTc 병력, 또는 Fridericia 공식(QTcF)을 사용한 심박수 보정 QT 간막 연장 > 480 msec, 우각차단은 제외
  • 등록 전 6개월 이내 조절되지 않거나 증상이 있거나 중증 심혈관 질환, 다음을 포함하되 이에 국한되지 않음:
• 심장 혈관성형술 또는 스텐트 시술, 심근경색, 뇌졸중/일과성 뇌허혈발작, 관상동맥 우회로 이식술, 증상성 말초혈관질환, 뉴욕심장협회(NYHA) 등급 III-IV 울혈성 심부전, 심낭염, 심근염, 심방세동 또는 기타 부정맥(예: 심실빈맥, 심실세동, 또는 Torsade de pointes)

• 연구 시작 전 대체 치료로 전환할 수 없는 Torsade de Pointes 위험이 알려진 약물 또는 CYP3A4 및/또는 P-당단백질의 강력한 억제제 또는 강력한 유도제 또는 양성자펌프 억제제의 지속적 필요. 다음 약물 상호작용 데이터베이스 및 기타 문헌을 활용하여 CYP3A4/Pgp 억제제 및 유도제를 결정할 수 있습니다:

  • https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddruginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
  • https://druginteractions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx. 참고: 잠재적 CYP3A4 및 P-gp 조절제에 대한 불확실성이 있는 경우 스폰서 의학 모니터와 상담하십시오.

• 다음을 포함한 활동성 바이러스성 간염:

  • B형 간염 바이러스(HBV) 양성 검사 결과로 바이러스 존재를 나타내는 경우(예: HBV DNA 양성) 제외됩니다. 이전 예방접종 또는 해결된 감염에 따른 anti-HBs 양성인 참가자는 등록 자격이 있습니다.
  • C형 간염 바이러스(HCV) 양성 검사 결과로 활동성 바이러스 복제를 나타내는 경우(검출 가능 HCV RNA).
  • HCV 항체 양성이면서 검출 불가능한 HCV RNA인 참가자는 등록 자격이 있습니다.
• 알려진 인간면역결핍바이러스(HIV) 양성으로 지난 1년 내 AIDS 정의 기회감염, 또는 현재 CD4 수 < 350 cells/μL. HIV 감염자는 무작위 배정 전 최소 4주간 확립된 항레트로바이러스 치료(ART)를 받았고 연구 등록 중 임상적으로 지시된 대로 ART를 계속하는 경우 자격이 있습니다. 바이러스 혈청학 검사는 현지에서 의무화된 경우에만 수행되며, 수행된 경우 무작위 배정 28일 이내에 수행해야 합니다.
• 연구 중재 첫 투여 7일 이전에 전신 항균, 항바이러스 또는 항진균 치료가 필요한 활동성 감염 증거.
• 첫 치료 30일 이내에 받은 생백신/약독화 백신. 비활성화 계절성 인플루엔자 백신(예: Fluzone®) 사용은 제한 없이 연구 중 허용됩니다.
• 치료 4주 이내에 연구 대상 질환을 치료하기 위한 모든 식물성 제제(예: 허브 보충제 또는 한약). 연구 중 모든 식물성 제제의 병용 사용은 허용되지 않습니다.
• 이전 장기 동종이식.
• 연구 중재 또는 그 성분에 대한 알레르기 병력.
• 알려진 중추신경계(CNS) 전이 또는 연수막 질환은 적절히 치료되고 참가자가 더 이상 스테로이드 또는 항경련제를 복용하지 않는 경우를 제외하고 제외됩니다.
• 경구 약물을 삼킬 수 없거나 치료 의사의 판단에 따라 약물 흡수에 방해가 될 가능성이 있는 위장관 장애가 있는 참가자는 제외됩니다.
• 임신 중이거나 수유 중인 여성은 제외됩니다.
• 간질성 폐질환 병력, 서서히 진행되는 호흡곤란 및 무담성 기침 병력, 유육종증, 규폐증, 특발성 폐섬유증, 폐 과민성 폐렴, 또는 다중 알레르기.

코호트 1 특정 기준:

• 방사선학적으로 검출 가능한 전이성 질환 및/또는 국소 진행성 PDAC.
• 연구 등록 시 치료 의료 팀(종양내과 의사 및/또는 외과 종양 전문의)이 결정한 대로 수술 전 방사선 치료 예상 필요

코호트 2 특정 기준:

• 방사선학적으로 검출 가능한 전이성 질환.
• 주기 1 일차 28일 이내 세포독성 화학요법 또는 표적 치료는 허용되지 않습니다. 완화 방사선 치료는 주기 1 일차 14일 이상 전에 완료되어야 합니다.
• 이전 치료 라인이 1개 이상인 참가자는 제외됩니다.
• 이전 암 치료로 인한 임상적으로 유의한 지속적 독성(CTCAE v5.0 등급 ≥2)은 탈모 및 등급 2 신경병증을 제외하고 허용되지 않습니다.

코호트 3 특정 기준:

• 주기 1 일차 28일 이내 세포독성 화학요법 또는 표적 치료는 허용되지 않습니다. 완화 방사선 치료는 주기 1 일차 14일 이상 전에 완료되어야 합니다.
• 이전 치료 라인이 1개 이상인 참가자는 제외됩니다.
• 이전 암 치료로 인한 임상적으로 유의한 지속적 독성(CTCAE v5.0 등급 ≥2)은 탈모 및 등급 2 신경병증을 제외하고 허용되지 않습니다.