만성 신장 및 폐 거부반응 환자의 말초혈액세포 전사체 프로파일: 체외 광분리술 반응과의 상관관계 (TRACKLESS)

항체 매개성 만성 거부반응(AMCR)은 신장 이식편 손실의 주요 원인입니다. 평균적으로 50% 이상의 환자가 진단 후 2년 이내에 투석을 재개합니다. 문헌에 보고된 AMCR의 유병률은 다양하며 최대 30%에 이릅니다. 만성 체액성 거부반응의 원인은 아직 완전히 이해되지 않았지만, 그 기전은 환자의 혈청에서 나타날 수 있으며 중요한 역할을 하는 기증자 특이적 항체(DSA)에 기반합니다. 다양한 염증 자극 및/또는 불충분한 면역억제가 이들의 형성을 유발하는지는 여전히 불분명합니다.

AMCR 관련 손상은 교묘하게 발생하며 종종 신증후군 범위의 단백뇨 발생과 함께 말기 신부전으로 빠르게 진행됩니다. 몇 년 동안, 극도로 높은 민감도와 특이도를 제공하는 Luminex 기술(LSAB: Luminex 단일 항원 비드)을 사용하여 환자 혈청에서 DSA를 탐지하고 모니터링하는 것이 가능해졌습니다.

신장 이식 수혜자의 12-19%에서 신생 DSA(dnDSA)가 보고되었으며, 63%의 경우 그 존재는 만성 거부반응의 조직학적 특징, 높은 수준의 단백뇨, 그리고 신사구체 여과율(GFR)의 급격한 감소와 연관되어 있습니다. dnDSA가 있는 환자에서 GFR 감소가 dnDSA가 없는 동일 연령대의 이식 수혜자보다 4배 더 큰 것으로 추정되었습니다. 일부 저자는 낮은 dnDSA 수준(MFI < 1000)조차도 불량한 결과를 예측한다고 보고합니다. dnDSA와 관련된 불리한 예후는 보체(C1q, C4d, C3d)를 고정시키는 능력에 달려 있는 것으로 보이며, 이는 세포독성을 증가시킵니다.

2013년 Banff 회의에서 개정된 AMCR의 진단 기준은 세 가지입니다: (i) 조직 내 만성 거부반응의 형태학적 증거, (ii) 항체와 혈관 내피의 상호작용 증거, (iii) DSA에 대한 혈청 양성 반응.

현재, 만성 체액성 거부반응에 대한 효과적인 치료법은 없으며, 최적의 장기 배분과 적절한 면역억제 요법을 통한 예방이 유일한 실행 가능한 전략이라는 데 과학계 내에서 광범위한 합의가 있습니다. 대부분의 발표된 연구는 표준 치료 외에 스테로이드 및/또는 리툭시맵(RTX), 고용량 정맥 내 면역글로불린(IVIG), 혈장교환술(PHP), 및/또는 보르테조밥(BTZ)으로 치료된 소규모 환자 집단을 설명합니다. 이러한 치료법 중 어느 것도 입증된 효능을 보여주지 못한 반면, 감염 위험 증가가 지속적으로 보고되었습니다.

체외 광분리술(ECP)은 현재 피부 림프종, 이식편대숙주병(GVHD), 그리고 만성 폐 이식 거부반응의 치료에 사용됩니다. 여러 연구가 이식된 장기 기능의 보존을 보여주었습니다. ECP는 내약성이 좋고 중대한 부작용이 없으며, 최근 다른 치료에 저항하는 GVHD의 치료 지침에 포함되었습니다. 만성 폐 거부반응(폐쇄성 세기관지염 증후군, BOS), 간 이식, 그리고 만성 GVHD에서의 효능을 평가하기 위한 임상 시험이 현재 진행 중입니다.

신장 이식에서 ECP는 급성 항체 매개성 거부반응, 재발성 급성 거부반응, 난치성 급성 거부반응, 그리고 스테로이드 저항성 급성 거부반응의 경우, 표준 면역억제에 대한 보조적 예방으로서 그리고 만성 거부반응으로 진단된 환자의 치료로서 보고되었습니다. 저희 경험에서, 생검으로 확인된 AMCR과 2-3기 만성 신장병을 가진 11명의 신장 이식 수혜자에게 시행된 ECP 치료는 3년 추적 기간 동안 추정 GFR과 단백뇨의 안정화를 가져왔습니다. 동시에, DSA 수준이 감소하였고 73%의 환자에서 완전히 제거되었습니다. 또한, 저희는 ECP의 치료 효능이 조절 T 세포(Treg)의 증가와 Th17 세포의 감소를 매개한다는 것을 입증했습니다.

폐 이식에서도 장기 이식편 생존은 만성 폐 이식편 기능 장애(CLAD)로 알려진 만성 거부반응의 발생에 의해 크게 영향을 받습니다. CLAD는 다른 확인 가능한 원인이 없을 때, 폐 기능의 지속적인 감소—특히 이식 후 기준치에 비해 FEV1이 최소 20% 감소—로 정의됩니다. 만성 거부반응은 이전에 비가역적 폐쇄성 결손인 폐쇄성 세기관지염 증후군(BOS)과 독점적으로 동일시되었습니다. 보다 최근의 연구는 추가적인 표현형인 제한성 이식편 증후군(RAS)을 설명하였습니다. RAS에 대해 보편적으로 받아들여지는 정의는 존재하지 않지만, 새로운 증거들은 BOS와 RAS가 병리학적 특징, 병인, 임상 경과, 그리고 자연 경과에서 다르다는 것을 시사합니다.

현재, 폐 이식에서 ECP를 평가한 무작위 대조 시험은 없으며, 신장 이식에서와 마찬가지로, 만성 폐 거부반응에서의 효과에 대한 기저 메커니즘은 불분명합니다. 두 개의 소규모 연구는 말초 조절 T 세포 클론의 확장에서 ECP의 역할을 시사한 반면, 보다 최근의 연구는 ECP가 B 세포와 DSA 생산을 조절할 수 있음을 지시합니다. 마지막으로, 현재 ECP 치료에 대한 소위 "반응자"의 조기 식별을 지지하는 데이터는 없습니다.

따라서, 현재 지식에 기반하여, 다양한 임상 환경에서 이 치료의 사용이 점점 더 보편화되고 있음에도 불구하고, 특히 이식 분야에서 ECP의 효능에 대한 기저 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않았습니다.