ISH0688의 최초 인체 시험: 안전성, 내약성, 약동학 및 약력학

포함 기준:

1. 여성 참가자:

   • 임신 가능성이 없는 경우: 선별 시점 최소 6주 전에 시행된 외과적 불임 수술(양측 난관 결찰, 양측 난관 절제술, 자궁 적출술 또는 양측 난소 절제술에 대한 문서화된 기록 포함)을 받았거나, 폐경 후 12개월 이상 연속 무월경 상태인 경우; 또는
   • 임신 가능성이 있는 경우: 임신 중이거나 수유 중이 아니어야 하며, 첫 투약 30일 전부터 연구 기간 동안 및 마지막 투약 후 6개월 동안 적절한 피임법을 사용할 것에 동의해야 함;
   • 혈청 β-인간 융모성 생식선 자극 호르몬(β-hCG) 임신 검사 결과는 선별 시점과 기준선 방문 시 모두 음성이어야 함;
2. 임신 가능성이 있는 여성 파트너를 둔 남성 참가자는 첫 투약 30일 전부터 연구 기간 동안 및 마지막 투약 후 6개월 동안 적절한 피임법을 사용할 것에 동의해야 함;
3. 남성 참가자는 동의서 서명 시점부터 연구 완료 후 6개월까지 정자 기부 계획이 없어야 함; 여성 참가자는 동의서 서명 시점부터 연구 완료 후 6개월까지 난자 기부 계획이 없어야 함;
4. 모든 참가자는 본 연구의 절차와 방법을 이해할 수 있어야 하며, 임상 연구 프로토콜을 엄격히 준수하여 본 연구를 완료할 의사가 있어야 하며, 자발적으로 동의서에 서명해야 함.

파트 1 추가 포함 기준:

1. 18세 이상 65세 이하(포함)의 남성 또는 여성 참가자;
2. 남성 체중 ≥50.0 kg, 여성 체중 ≥45.0 kg, 체질량지수(BMI) ≥19.0 및 <28.0 kg/m²;
3. 공복 중성지방(TG) <2.3 mmol/L (200 mg/dL);
4. 종합 생체 징후, 신체 검사, 12-유도 심전도(ECG), 흉부 X-선, 복부 초음파 및 실험실 검사(전혈구 검사, 혈액 생화학, 요검사, 대변 검사, 응고 기능, 갑상선 기능) 결과가 정상이거나 연구자가 임상적으로 의미가 없다고 판단하는 경미한 이상만 보여야 함. 임상적으로 의미 있는 이상 실험실 소견의 경우, 명확하고 합리적인 근거가 있는 경우 1주일 이내에 재검사를 시행할 수 있으며, 재검사 결과를 바탕으로 참가자 적격성을 결정함.

파트 2 추가 선별 기간 포함 기준:

1. 18세 이상 75세 이하(포함)의 남성 또는 여성 참가자;
2. 남성 체중 ≥50.0 kg, 여성 체중 ≥45.0 kg, 체질량지수(BMI) 범위 19.0~45.0 kg/m² (포함);
3. 선별 시점 또는 선별 1주일 전(본 기관에서) 측정된 지질 수치가 다음을 충족: 공복 TG ≥2.3 mmol/L (200 mg/dL);
4. 선별 28일 이내 지질 강하제 사용은 다음 기준을 충족해야 함: TG <5.7 mmol/L (500 mg/dL)인 경우: 지질 강하제 미사용 또는 ≥28일 동안 안정 용량 지질 강하 요법 유지; TG ≥5.7 mmol/L (500 mg/dL)인 경우: 반드시 먼저 ≥28일 동안 안정 용량 지질 강하 요법을 받아야 함; (지질 강하 요법: 나이아신, 처방 등급 어유, 피브레이트, 스타틴, 콜레스테롤 흡수 억제제 등; PCSK9 억제제는 선별 전 6개월 안정성 필요);
5. 선별 시 MRI-PDFF로 평가된 간 지방 함량(LFC) 일부 참가자에서 ≥8%;
6. 지역 기준에 부합하는 치료적 생활습관 개입을 수용할 수 있고 연구 기간 동안 안정된 생활습관을 유지할 수 있으며, 각 방문 48시간 전에 음주 및 격렬한 운동을 피해야 함.

파트 2 추가 이중 맹검 치료 기간 포함 기준:

1. 선별 기간 동안 모든 포함 기준을 충족하고 어떠한 제외 기준도 충족하지 않음;
2. 리드인 기간 동안 치료적 생활습관 개입을 받고 안정된 생활습관을 유지하며, 연구자가 프로토콜 준수가 가능하여 연구 치료를 받고 기타 임상 시험 절차를 완료할 수 있다고 판단함;
3. 리드인 기간 중 2회 TG 검사(간격 ≥7일) 수행, 2회 TG 값 평균이 2.3 mmol/L (200 mg/dL) ≤ 공복 TG < 11.3 mmol/L (1000 mg/dL) 충족;
4. 마지막 TG 검사는 첫 투약(D1) 7일 이내에 수행됨.

제외 기준:

1. 현재 알레르기 질환, 치료 또는 진단 단백질 제제에 대한 알레르기 이력, 또는 두 가지 이상의 약물 및/또는 비약물 인자에 대한 알레르기 이력이 있는 참가자;
2. 악성 종양 이력(치유 상태와 무관하게, 기저 세포 암종, 편평 세포 피부암, 자궁경부 상피내암 제외)이 있는 참가자;
3. 다음 중 하나 이상 양성 결과: B형 간염 표면 항원(HBsAg), C형 간염 바이러스 항체(HCV-Ab), 인간 면역결핍 바이러스 항체(HIV-Ab), 또는 혈청 매독 항체(TP-Ab) (HBsAg 양성인 경우 HBV-DNA도 양성이어야 함; HCV-Ab 양성인 경우 HCV-RNA도 양성이어야 함)가 있는 참가자;
4. 선별 6개월 이내 중증 외상 또는 수술 이력이 있는 참가자; 또는 시험 기간 중 수술(성형 수술, 치과 수술 및 구강 수술 등 포함) 계획이 있는 참가자;
5. 선별 3개월 이내 체중 변화 ≥5%(자가 보고)가 있거나, 선별 1개월 이내 체중 감소를 위한 기타 약물/치료를 사용했거나 연구 기간 중 사용 계획이 있는 참가자;
6. 선별 6개월 이내 빈번한 기립성 저혈압 발작 이력이 있는 참가자;
7. 선별 1년 이내 만성 췌장염 또는 급성 췌장염 발작 이력이 있는 참가자;
8. 담낭 이력 및 증상(예: 총담관 결석, 다발성 담낭 결석 등, 담낭 절제술 시행 및 수술 후 ≥6개월 경과된 경우 제외)이 있는 참가자;
9. 선별 3개월 이내 주당 알코올 섭취량 >14 단위(알코올 1단위 = 360mL 맥주, 150mL 와인 또는 알코올 농도 40% 증류주 45mL)이거나, 알코올 호기 검사(기준선) 양성인 참가자;
10. 선별 3개월 이내 약물 남용자 또는 소프트 약물(예: 마리화나) 사용 이력, 또는 선별 1년 이내 하드 약물(예: 코카인, 펜사이클리딘 등) 사용 이력이 있거나, 약물 남용 선별(모르핀, 케타민, 테트라하이드로칸나비놀산, 메스암페타민, 메틸렌다이옥시메스암페타민, 코카인) 양성인 참가자;
11. 선별 1년 이내 FGF21 표적 제품(예: BIO89-100, DR10624 등) 사용 이력이 있는 참가자;
12. 선별 3개월 이내 예방접종 이력이 있거나, 시험 기간 중 예방접종 계획이 있는 참가자;
13. 선별 3개월 이내 기타 약물 또는 의료기기 임상 시험에 참여한 이력(연구 약물/의료기기 미사용자 제외)이 있는 참가자; 또는 약물 반감기 5배 기간(연구 약물 반감기 5배가 3개월을 초과하는 경우) 이내인 참가자;
14. 선별 3개월 이내 헌혈 또는 대량 출혈(>400mL, 여성 월경 기간 제외) 경험이 있거나 수혈 또는 혈액 제제를 받은 이력이 있거나, 시험 기간 중 헌혈 계획이 있는 참가자;
15. 선별 3개월 이내 중증 감염(연구자가 본 시험 참여에 부적합하다고 판단하는 중증 폐렴, 폐농양, 수막염, 봉와직염 등 포함) 이력이 있는 참가자;
16. 시험 기간 중 격렬한 운동 또는 운동 또는 식이 습관의 중대한 변화가 있는 참가자;
17. 주사 공포증 또는 혈액 공포증 이력, 또는 정맥천자 불내성;
18. 투여 부위 또는 주변에 피부염 또는 비정상적인 피부 상태가 있는 참가자;
19. 연구자가 기타 어떤 이유로 본 연구 참여에 부적합하다고 판단하는 참가자.

파트 1 추가 제외 기준:

1. 선별 시 하나 이상의 생체 징후 이상, 또는 12-유도 심전도 이상, 또는 임상적으로 의미 있는 신체 검사 이상 소견;
2. 다음 기준을 충족하는 임상적으로 의미 있는 실험실 검사 이상 소견: 알라닌 아미노전이효소(ALT), 아스파테이트 아미노전이효소(AST) 또는 총 빌리루빈(TBIL) >1.5×ULN; 추정 사구체 여과율(eGFR) <90 mL/min/1.73m²;
3. 중증, 진행성 또는 조절되지 않는 질환(면역계, 내분비계, 혈액계, 비뇨계, 간담도계, 호흡기계, 신경계, 정신계, 심혈관계 또는 소화기계 장애 포함) 존재로, 연구자가 본 연구 참여 시 참가자 위험을 증가시킨다고 판단하는 경우;
4. 선별 14일 또는 5반감기(더 긴 기간) 이내 모든 처방약, 일반의약품, 한약 또는 생약제제 사용(경구 피임약, 아세트아미노펜 및 이부프로펜 제외);
5. 선별 3개월 이내 평균 일일 흡연량 5개비 초과;
6. 선별 3개월 이내 차, 커피 또는 카페인 함유 음료 과다 섭취(해당 음료 일일 8잔 초과, 1잔 = 250mL), 또는 첫 투약 48시간 이내 카페인 함유 식품 또는 음료(커피, 농축 차, 초콜릿, 콜라 등) 섭취.

파트 2 추가 제외 기준:

1. 가족성 유미미크론혈증 증후군(FCS)(Fredrickson Type I), 아포지단백 C-II 결핍 또는 가족성 이상베타지단백혈증(Fredrickson Type III) 진단을 알고 있는 경우; 또는 상기 3가지 조건 중 하나를 강력히 의심하는 경우;
2. 선별 기간부터 이중 맹검 치료 전까지 체중 감소 ≥5%;
3. 선별 시 임상적으로 의미 있는 12-유도 심전도(ECG) 이상;
4. 다음 기준을 충족하는 임상적으로 의미 있는 실험실 검사 이상 소견: 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및/또는 아스파테이트 아미노전이효소(AST) >3.0×ULN, 총 빌리루빈(TBIL) >2.0×ULN, 크레아틴 키나제(CK) >1.5×ULN; 크레아티닌(Cr) >176 μmol/L 및/또는 추정 사구체 여과율(eGFR) <60 mL/min/1.73m²; 헤모글로빈 <110 g/L(남성) 또는 <100 g/L(여성); 혈소판 수(PLT) <60×10⁹/L; 갑상선 자극 호르몬(TSH) <정상 하한(LLN) 또는 >1.5×ULN; 혈청 아밀라아제 또는 리파아제 >2.0×ULN;
5. 제1형 당뇨병; 또는 3개월 이내 신규 진단된 제2형 당뇨병; 또는 조절 불량 제2형 당뇨병(HbA1c ≥9.5%); 또는 중증 합병증 동반 제2형 당뇨병; 또는 선별 전 3개월 이상 안정 용량 혈당 강하제 유지 실패;
6. 선별 시 조절되지 않거나 조절 불량 고혈압: 안정 좌위 수축기 혈압(SBP) ≥160 mmHg 및/또는 이완기 혈압(DBP) ≥100 mmHg; 또는 선별 전 3개월 이상 안정 용량 항고혈압제 유지 실패;
7. 선별 28일 전부터 전체 시험 기간 동안 기타 혈중 지질에 중대한 영향을 미치는 약물(포함 기준 4항에 명시된 지질 강하제 제외) 사용(≥3일), 스타틴 성분 함유 한약제 및 기타 지질 강하 효과 약물 및 건강 보조 식품 포함;
8. T2DM, 고혈압 및 이상지질혈증 외 기타 중증, 진행성 또는 조절되지 않는 질환(면역계, 내분비계, 혈액계, 비뇨계, 간담도계, 호흡기계, 신경계, 정신계, 심혈관계 또는 소화기계 장애 포함) 존재로, 연구자가 본 연구 참여 시 참가자 위험을 증가시킨다고 판단하는 경우;
9. 연구 기간 중 동반 질환으로 인해 전신 코르티코스테로이드 요법이 필요하다고 연구자가 평가하거나, 선별 6개월 이내 14일 이상 연속 또는 누적 전신 코르티코스테로이드 요법을 받은 이력이 있는 참가자(안정 용량 흡입 또는 국소 코르티코스테로이드 허용);
10. MRI 검사 금기증 존재 또는 MRI 검사 협조 불가능;
11. 뉴욕 심장 협회(NYHA) III급 또는 IV급 울혈성 심부전;
12. 선별 6개월 이내 죽상동맥경화성 심혈관 질환;
13. 선별 6개월 이내 주요 심혈관 또는 뇌혈관 사건;
14. 선별 3개월 이내 중증 부정맥;
15. 신증후군, 중증 간질환, 쿠싱 증후군 또는 기타 혈중 지질 수치에 중대한 영향을 미치는 질환 이력 또는 현재 상태;
16. 갑상선 기능 항진증 또는 갑상선 기능 저하증 이력 또는 현재 상태.