EGFR-TKI 내성 간전이 진행성 비소세포폐암 환자에서 SKB264과 안로티닙 병용 요법의 유효성 및 안전성

본 연구는 EGFR-TKI 내성, 간 전이가 있는 비편평 비소세포폐암(NSCLC) 환자에서 SKB264와 안로티닙 병용 요법의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 전향적, 다기관, 단일군, II상 임상시험입니다.

포함 기준

본 연구에 참여하려면 참가자는 다음 모든 기준을 충족해야 합니다:

1. 만 18세 이상, 남녀 모두;
2. ECOG 수행능력 점수 0-1;
3. IASLC 9판 폐암 TNM 병기 체계에 따라 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 국소 진행성(3B/3C기) 또는 전이성(4기) 비소세포폐암(NSCLC)으로 근치적 수술 및/또는 근치적 방사선 치료(동시 항암화학요법 유무와 관계없이)가 불가능한 경우;
4. 간에 측정 가능한 표적 병소가 적어도 1개 이상 존재함(RECIST 버전 1.1 기준);
5. 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC에 대해 이전에 EGFR-TKI 요법을 받았으며 치료 실패(영상학적 질병 진행)가 있었음;
6. 기대 생존 기간 ≥12주.

7. 적절한 장기 및 골수 기능(첫 투여 2주 이내에 수혈, 재조합 인간 혈소판생성인자 또는 집락자극인자 요법을 받지 않은 상태), 다음과 같이 정의됨:

   1. 전혈구 검사: 절대 호중구 수(NEUT#) ≥ 1.5 × 10⁹/L; 혈소판 수(PLT) ≥ 100 × 10⁹/L; 혈색소 ≥ 9 g/dL;
   2. 간 기능: 아스파르테이트 아미노전이효소(AST), 알라닌 아미노전이효소(ALT), 알칼리성 인산분해효소(ALP) ≤ 정상 상한치(ULN)의 2.5배; 총 빌리루빈(TBIL) ≤ ULN의 1.5배;
   3. 신장 기능: 크레아티닌 청소율(Ccr) ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault 공식, 부록 참조);
   4. 심장 기능: 심초음파(ECHO) 또는 다중게이트획득(MUGA) 스캔으로 평가한 좌심실 구혈률(LVEF) ≥ 50%;
8. 가임기 여성 참가자 및 가임기 배우자를 둔 남성 참가자는 연구 치료 기간 동안 및 마지막 투여 후 6개월 동안 의학적으로 승인된 피임법(예: 자궁내장치, 경구 피임약, 콘돔)을 사용해야 함;
9. 참가자가 자발적으로 본 연구에 참여하고, 동의서에 서명하며, 순응도가 좋고, 추적 방문에 협조함.

제외 기준

다음 기준 중 하나라도 충족하는 참가자는 본 연구에 등록되지 않습니다:

1. 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 소세포폐암, 신경내분비암 또는 암육종 성분의 존재;
2. TROP2 표적 치료 및/또는 토포이소머라제 I 억제제에 대한 이전 치료 경험;
3. 과거 5년 이내에 다른 악성 종양을 앓은 적이 있음(치료된 자궁경부 상피내암, 피부 기저세포암 또는 피부 편평세포암 제외);
4. 알려졌거나 선별 검사에서 발견된 증상성 활동성 중추신경계(CNS) 전이 또는 암성 수막염 (참고: ① 치료를 받고 질병이 ≥4주 동안 안정적이며 전신 코르티코스테로이드(어떤 용량이든)를 >3일 동안 중단한 환자는 등록 가능. ② 무증상 뇌전이 환자(즉, 신경학적 증상 없음, 코르티코스테로이드 필요 없음, 병변 크기 >1.5cm 없음)는 적격이나 질병 부위 평가의 일환으로 정기적인 뇌 영상 검사 필요);
5. 연구 약물 또는 그 성분에 대한 알레르기 과거력, 면역결핍 과거력 또는 장기 이식 과거력;
6. (비감염성) 간질성 폐질환(ILD) 또는 스테로이드 치료가 필요한 비감염성 폐렴 과거력; 현재 ILD 또는 비감염성 폐렴; 또는 선별 검사 시 영상으로 배제할 수 없는 의심되는 ILD 또는 비감염성 폐렴; 동반된 폐질환으로 인한 임상적으로 심각한 폐 기능 장애, 포함하되 다음에 국한되지 않음: 기저 폐질환(예: 투여 3개월 이내의 폐색전증, 중증 천식, 중증 만성 폐쇄성 폐질환, 제한성 폐질환, 흉막 삼출 등) 또는 폐에 영향을 미칠 수 있는 자가면역, 결체조직 또는 염증성 질환(예: 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 유육종증 등), 또는 이전의 폐 절제술;
7. 첫 투여 2주 이내에 전신 치료가 필요한 활동성 감염;
8. 연구자의 판단에 따라 환자 안전을 심각하게 위협하거나 환자가 연구를 완료할 능력에 영향을 미치는 동반 질환이 있는 경우, 포함하되 다음에 국한되지 않음: 약물로 조절되지 않는 고혈압, 중증 당뇨병, 활동성 감염 등;
9. 동의서 서명 12주 이내에 동맥/정맥 혈전성 사건 발생, 예: 뇌혈관 사고(일과성 뇌허혈발작, 뇌출혈, 뇌경색 포함), 심부정맥혈전증, 폐색전증;
10. 현재 활동성 출혈, 또는 대량 출혈 가능성이 있는 중심형 폐암; 또는 출혈 장애 과거력(예: 폰빌레브란트병 또는 혈우병); 등록 6개월 이내의 임상적으로 유의한 출혈(예: 육안적 혈뇨, 위장관 출혈, 객혈); 또는 등록 14일 이내에 치료용 항응고제 또는 아스피린 투여;
11. 등록 28일 이내의 주요 수술 시술, 개방 생검 또는 중대한 외상성 손상, 또는 등록 7일 이내의 경미한 수술 시술;
12. 문서화된 중증 건성안 증후군, 중증 마이봄샘 질환 및/또는 안검염, 또는 각막 치유를 방해하거나 지연시키는 각막 질환 과거력;
13. 연구자의 판단에 따라 환자가 본 연구 참여에 부적합하게 만드는 기타 조건.

중재 환자는 최대 2년 동안 또는 질병 진행, 사망, 견딜 수 없는 독성, 연구자가 판단한 추가 이익 없음 또는 환자의 동의 철회 시까지 SKB264와 안로티닙 병용 요법을 받습니다.

1. SKB264 4 mg/kg 정맥 주사, 14일 주기로 투여하며, 부작용 예방을 위해 처음 4회 주입 전에 항-H1/H2 항히스타민제, 아세트아미노펜 및 덱사메타손 투여 권장; 5번째 주입부터 요법을 단순화할 수 있음.
2. 안로티닙 10 mg 경구 투여, 1일 1회 연속 14일 투여 후 7일 휴약기.

대조군 없음.

결과 변수 주요 종료점은 Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 버전 1.1에 따른 연구자 평가 객관적 반응률(ORR)입니다. 부차적 종료점에는 연구자 평가 질병 통제율(DCR), 반응 지속 기간(DOR), 반응 시간(TTR), RECIST v1.1에 따른 무진행 생존(PFS); 전체 생존(OS); 삶의 질; 연구자가 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 버전 5.0에 따라 평가한 이상반응(AE) 및 중대한 이상반응(SAE)의 발생률 및 중증도; 그리고 검사실 검사, 심전도, 신체 검사 및 활력 징후가 포함됩니다.

표본 크기 표본 크기는 Simon의 2단계 최적 설계를 사용하여 계산되었습니다. 일반 인구에 대한 후향적 연구 및 실제 세계 분석을 기반으로, EGFR-TKI 및 백금 기반 항암화학요법 진행 후 구제 치료의 ORR은 0%에서 14.1% 범위이며, 2차 치료 설정에서 더 높은 ORR(20%-30%)을 보입니다. 본 연구는 2차 및 3차 치료 환자를 모두 등록하므로 H₀는 중간값으로 설정되었습니다. SKB264와 안로티닙 병용 요법의 기대 ORR은 역사적 대조군 20%에서 45%로 증가할 것으로 예상되며, 단측 알파 0.05, 검정력 80%입니다. Simon의 2단계 최적 설계를 기반으로 계산된 표본 크기는 N=22입니다. 20%의 추적 손실률을 고려하여 예상 표본 크기는 27입니다.

Simon의 2단계 최적 설계 사용: 1단계에서 10명의 참가자를 등록합니다. ≤2명의 참가자가 부분 관해(PR) 또는 완전 관해(CR)를 달성하면 연구가 종료됩니다. >2명의 참가자가 PR 또는 CR을 달성하면 연구는 2단계로 진행됩니다. 2단계에서 추가로 12명의 참가자를 등록하여 총 22명의 대상자가 됩니다. 22명 중 >7명이 PR 또는 CR을 달성하면 연구는 성공적인 것으로 간주됩니다.

통계 분석 통계 분석은 SAS 버전 9.4 이상을 사용하여 수행됩니다. 기술 통계는 대상자의 기저 특성, 인구통계학적 데이터, 투여 정보 및 기타 특징을 요약하는 데 사용됩니다. 별도로 명시되지 않는 한, 연속 변수는 사례 수, 평균, 표준 편차, 최대값, 최소값 및 중앙값으로 기술됩니다; 범주형 변수는 사례 수 및 백분율로 기술됩니다.

치료 중 발생 이상반응, 연구 약물 관련 이상반응 및 중대한 이상반응을 경험한 대상자의 수와 백분율이 요약되며, 모든 이상반응이 나열됩니다.

주요 종료점은 연구자 평가 ORR입니다. 최선의 전체 반응(BOR)이 요약됩니다. ORR의 95% 신뢰 구간(CI)은 Clopper-Pearson 방법을 사용하여 계산됩니다. 무진행 생존(PFS) 및 전체 생존(OS)은 Kaplan-Meier(K-M) 방법을 사용하여 분석되며, 중앙값 추정치와 95% CI가 제공되고 해당 K-M 곡선이 그려집니다. 반응 시간(TTR)에 대한 기술 통계도 제시됩니다.

최종 분석 연구의 최종 분석은 모든 대상자가 RECIST 1.1 기준에 따른 연구자 평가 영상학적 질병 진행을 경험하거나 불내성으로 치료를 중단한 후 수행됩니다.

연구 일정 및 평가 연구 일정에는 선별 기간(일 -28 ~ -1)이 포함되며, 이후 치료 주기(각 주기 14일)가 이어집니다. 치료 첫 12주 동안 종양 평가는 6주마다 수행됩니다; 12주 후에는 8주마다; 48주 후에는 12주마다 수행됩니다. 연구 방문은 각 주기의 1일에 발생하며, 각 주기의 8일(±3일)에 추가 안전성 평가가 수행됩니다. 1주기 및 2주기 후에 투여 후 7일 안전성 점검이 수행됩니다. 치료 종료 시 치료 종료 방문이 수행되며, 이후 마지막 투여 후 30일 및 60일에 안전성 추적 관찰, 그 후 12주마다 생존 추적 관찰이 이어집니다. 절차에는 활력 징후, 신체 검사, ECOG PS, 심전도, 검사실 검사(전혈구 검사, 혈액 화학 검사, 요검사, 응고, 심장 효소), 이상반응 모니터링, 동반 약물 기록 및 생존 상태 추적이 포함됩니다.