고형 종양이 있는 소아 환자에서 독소루비신, 비노렐빈 또는 도세탁셀과 병용한 Tariquidar(XR9576)의 1상 시험
뇌종양을 포함한 불응성 고형 종양이 있는 소아 환자에서 P-당단백질 억제제인 Tariquidar(XR9576)를 독소루비신, 비노렐빈 또는 도세탁셀과 병용한 1상 시험 및 약동학 연구
이 연구는 고형 종양 치료를 위해 세 가지 항암제 중 하나와 함께 제공되는 tariquidar의 내성과 효과를 평가할 것입니다. Tariquidar는 암 세포의 펌프를 차단하여 작동합니다. 항암제가 축적되는 것을 막는 세포의 펌프를 Pgp(P-당단백)라고 합니다. 연구원들은 항암제가 세포에 더 오래 머무를 수 있는지 여부를 확인하기를 희망합니다.
고형 종양이 있는 2세에서 18세 사이의 환자가 이 연구에 적합할 수 있습니다. Tariquidar는 암세포를 죽이는 한 가지 약물을 21~28일마다 30분에 걸쳐 정맥 주사(IV) 주입합니다. 환자는 치료 기간 중 최소 주 1회 의사의 진찰을 받으며 주 2회 일상적인 혈액 검사를 받게 됩니다. 그들은 타리퀴다르와 함께 독소루비신(아드리아마이신), 비노렐빈(나벨빈) 또는 도세탁셀(탁소테레) 중 하나를 받게 됩니다. 첫 번째 치료 주기에만 치료 전 기본 Sestamibi 스캔이 있고 약물 투여 직후 두 번째 스캔이 있습니다. 환자가 독소루비신과 함께 타리퀴다르를 투여받는 경우, 타리퀴다르는 단독으로 투여됩니다. 그런 다음 48~72시간 후 두 번째 용량을 투여하고 독소루비신을 15분에 걸쳐 IV로 투여합니다. 심장에 대한 독소루비신의 손상 효과를 감소시키는 Dexrazoxane도 15분에 걸쳐 IV로 투여됩니다. 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF)는 백혈구에 대한 독소루비신의 효과를 완화하기 위해 독소루비신 투여 후 48시간에 매일 주사됩니다. 환자가 비노렐빈과 함께 타리퀴다르를 투여받는 경우, 타리퀴다르를 단독으로 투여합니다. 그런 다음 48~72시간 후 두 번째 용량을 투여하고 즉시 비노렐빈을 10분에 걸쳐 IV로 투여합니다. 그런 다음 1주일 후 타리퀴다르를 다시 투여하고 즉시 비노렐빈을 10분 동안 IV로 투여합니다. G-CSF는 매일 주어집니다. 환자가 도세탁셀과 함께 타리퀴다르를 투여받는 경우, 타리퀴다르를 단독으로 투여합니다. 그 후 48~72시간 후 두 번째 용량을 투여하고 도세탁셀을 60분에 걸쳐 IV로 주입합니다. 알레르기 반응을 예방하기 위한 약물은 각 도세탁셀 투여 전후에 제공됩니다. G-CSF는 매일 주어집니다.
Tariquidar는 주입 중 혈압에 영향을 미칠 수 있으며 정상 혈액 세포의 감소, 위장 문제 및 알레르기 반응이 있을 수 있습니다. 방사성 세스타미비는 두통, 흉통, 메스꺼움을 유발할 수 있습니다. 이 연구에 사용된 방사선은 성인에게는 최소 위험보다 약간 높고 어린이에게는 허용 가능한 위험과 관련된 것으로 승인되었습니다. 이 방사선은 원하는 정보를 얻는 데 필요한 것으로 간주됩니다. 한 가지 가능한 효과는 암 위험이 약간 증가한다는 것입니다.
이 연구는 참가자에게 직접적인 이점이 있을 수도 있고 없을 수도 있습니다. 그러나 얻은 지식은 미래에 암 환자에게 도움이 될 수 있습니다.
연구 개요
상세 설명
배경:
- Pgp는 비특이적 에너지 의존성 약물 유출 펌프로 기능하는 170kDa 원형질막 당단백질입니다. Pgp는 신장 근위 세뇨관, 혈액-뇌 장벽을 구성하는 모세혈관 내피 세포, 담관을 감싸는 상피 세포, 골수 줄기 세포 및 말초 혈액 단핵 세포와 같은 다양한 정상 인간 조직에서 발현됩니다.
- 종양 세포에서 Pgp 과발현은 안트라사이클린, 탁산, 빈카 알킬로이드 및 에피포도필로톡신을 비롯한 다양한 화학요법제의 세포내 축적을 방지함으로써 다약제 내성 표현형을 초래합니다. Pgp의 억제는 종양 세포에서 세포내 약물 축적을 증가시켜 다약제 내성을 부분적으로 역전시킬 수 있습니다.
- 타리퀴다르(XR9576)는 동물과 인간에게 심각한 독성 없이 단일 투여 후 최대 24시간 동안 Pgp 기능을 차단하는 특정 Pgp 억제제다.
- 성인의 경우 타리퀴다를 독소루비신, 팍슬리탁셀 또는 비노렐빈과 병용하면 내약성이 양호하며 항암제의 청소율 및 약물 노출(농도 시간 곡선 아래 면적, AUC)의 경미한 변화만 관찰되었습니다.
목표:
- 뇌종양을 포함한 불응성 고형 종양이 있는 소아 환자에서 세 가지 항암제(독소루비신, 도세탁셀, 비노렐빈) 중 하나와 함께 세 가지 용량 수준에서 타리퀴다의 내성 및 독성 프로필을 연구합니다.
- 용량 제한 독성이 2mg/kg 이하의 용량에서 관찰되는 경우 어린이의 타리퀴다르의 최대 허용 용량을 정의합니다.
- 소아 환자에서 tariquidar 단독 및 doxorubicin, docetaxel 또는 vinorelbine과의 병용의 약동학을 연구하십시오.
- 로다민 섭취 분석으로 말초 혈액 단핵 세포(CD56+)에서 타리퀴다 전 생체의 약력학(Pgp 기능에 미치는 영향)을 연구하고 (99m) Tc-세스타미비 스캔으로 조직 및 종양에서 생체 내에서 연구합니다.
- 타리퀴다르와 병용 투여 시 독소루비신, 비노렐빈 또는 도세탁셀의 급성 독성 및 약동학 프로필의 변화를 연구합니다.
- 가능하면 면역조직화학으로 종양 표본에서 Pgp 발현을 평가하고 면역조직화학 결과를 생체 내 Pgp 기능 연구(99m) Tc-세스타미비 스캔(Tc-sestamibi scan)과 비교하십시오.
적임:
- 조직학적으로 측정 가능하거나 평가할 수 있는 재발성 또는 불응성 고형 종양이 확인된 소아 및 청소년(2세 이상 18세 이하).
설계:
- Tariquidar는 단독으로 그리고 독소루비신, 비노렐빈 또는 독탁셀과 함께 투여됩니다. Tariquidar 용량 수준은 1, 1.5 및 2 mg/kg입니다. tariquidar의 환자 내 용량 증량은 허용됩니다.
- 자세한 약동학 및 약력학 연구는 주기 1에서 수행됩니다.
- 시험은 용량 수준당 3~6명의 환자를 대상으로 하는 표준 1상 설계를 따릅니다. tariquidar의 권장 용량에서 6명의 환자가 각 세포독성제에 등록됩니다. 최대 36명의 환자가 이 시험에 참가할 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Maryland
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Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
- 포함 기준:
연령: 환자는 2세 이상 18세 이하여야 합니다.
진단: 횡문근육종 및 기타 연조직 육종, 종양의 유잉 육종 계열, 골육종, 신경모세포종, 윌름스 종양, 간 종양, 생식 세포 종양 및 원발성 뇌 종양을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는 조직학적으로 확인된 고형 종양. 뇌간 또는 시신경교종 환자의 경우 조직학적 확인 요건이 면제될 수 있습니다.
측정 가능/평가 가능한 질병: 환자는 측정 가능하거나 평가 가능한 종양이 있어야 합니다.
이전 치료: 환자의 암은 최전선 치료 요법 후 재발했거나 이에 반응하지 않았어야 하며 잠재적으로 치료 가능한 다른 치료 옵션이 없어야 합니다. 치유 요법에는 수술, 방사선 요법, 화학 요법 또는 이러한 양식의 조합이 포함될 수 있습니다.
이 연구에서 독소루비신을 받는 환자의 경우, 환자는 연구 시작 최소 4주 전에 마지막 방사선 요법을 받아야 합니다. 도세탁셀 또는 비노렐빈을 투여받는 환자의 경우, 환자는 연구 시작 최소 4주 전에 광범위한 방사선(두개척추 또는 골반의 50% 이상)을 마지막으로 받았거나 최소 2주 전에 제한된 필드 방사선(국소)을 마지막으로 받았어야 합니다. 공부하기 전에.
환자는 연구 시작 최소 21일 전(니트로소우레아의 경우 28일)에 마지막 화학 요법을 받아야 하며 연구 시작 최소 30일 전에 모든 연구용 암 요법의 마지막 용량을 받아야 합니다.
환자는 이 시험에 참여하기 전에 모든 이전 치료의 독성 효과에서 회복되어야 합니다.
뇌종양이 있는 환자는 이 연구에서 치료에 대한 반응을 평가하기 위해 수행된 기준선 스캔 전 7일 동안 안정적이거나 테이퍼링 용량의 코르티코스테로이드를 복용해야 합니다.
환자는 연구 시작 전 최소 72시간 동안 G-CSF, GM-CSF, 에리스로포이에틴 및 IL-11과 같은 콜로니 자극 인자를 제거해야 합니다.
안트라사이클린의 평생 누적 용량: 안트라사이클린의 이전 누적 용량에 대한 제한은 타리퀴다르와 병용하여 독소루비신을 투여받는 환자에게만 적용됩니다.
안트라사이클린을 심장보호제(예: 덱스라족산) 없이 일시 주사로 투여한 경우 또는 타리퀴다르와 병용하여 독소루비신을 투여할 환자에서 안트라사이클린의 평생 누적 용량은 300 mg/m(2) 이하여야 합니다. 환자는 종격동 방사선을 가졌습니다.
안트라사이클린을 지속적으로 주입하거나 심장 보호제와 함께 투여하고 환자가 종격동 방사선을 받지 않은 경우 안트라사이클린의 평생 누적 선량은 400 mg/m(2) 이하여야 합니다.
수행 상태: 환자는 0,1 또는 2의 ECOG 수행 상태를 가져야 합니다. 마비 또는 쇠약으로 인해 걸을 수 없지만 휠체어를 타고 있는 환자는 수행 점수를 계산할 때 보행이 가능한 것으로 간주됩니다.
혈액학적 기능: 환자는 1,500/microL 이상의 말초 절대 과립구 수, 8gm/dL 이상의 헤모글로빈 및 100,000/μL 이상의 혈소판 수로 정의되는 적절한 골수 기능을 가져야 합니다. microL.
간 기능: 환자는 정상 범위 내의 빌리루빈, 정상 상한의 2배 미만인 SGPT(ALT)로 정의되는 적절한 간 기능을 가져야 합니다.
신장 기능: 환자는 연령 조정 정상 혈청 크레아티닌 또는 크레아티닌 청소율이 60mL/min/1.73 이상이어야 합니다. m(2).
심장 기능: 독소루비신을 투여받을 환자는 심초음파에서 정상적인 심장박출률을 보여야 합니다. 도세탁셀이나 비노렐빈을 투여받는 환자는 심초음파를 시행할 필요가 없습니다.
사전 동의: 모든 환자 또는 법적 보호자(환자가 18세 미만인 경우)는 프로토콜 관련 연구를 수행하기 전에 연구의 성격과 위험에 대한 이해를 나타내는 사전 동의 문서에 서명해야 합니다. (여기에는 적격성을 확립하는 데 필요한 일상적인 실험실 검사 또는 영상 검사는 포함되지 않습니다).
DPA(Durable Power of Attorney): 뇌종양이 있고 18세 이상인 환자에게는 DPA를 할당할 기회가 제공되어 다른 사람이 자신의 의료 서비스에 대한 결정을 내릴 수 있습니다. 인지장애.
제외 기준:
중대한 감염, 간, 신장 또는 기타 기관 기능 장애와 같이 임상적으로 유의미한 관련 없는 전신 질환으로, 임상시험 책임자 또는 부연구원의 판단에 따라 환자의 내약성 및 본 임상시험의 작용제를 손상시키거나 방해할 가능성이 있습니다. 연구 절차 또는 결과.
최근 4개월 이내에 골수이식 또는 최근 4개월 이내에 광범위한 방사선 치료(두개척수 방사선, 전신 방사선 또는 골반 절반 이상에 대한 방사선)의 병력이 있는 환자.
타리퀴다르를 세포독성 약물과 병용하면 발육 중인 태아 또는 젖먹이에게 해로울 수 있으므로 임신 중이거나 수유 중인 여성은 제외됩니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 1
Tariquidar의 복용량 증가와 함께 주어진 개입
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1회 용량 동안 IV 단독 투여(-1일), 나머지 주기 동안 콤보 투여(1일 등).
다음 중 하나와 병용 투여: 독소루비신(1일에 15분에 걸쳐 50mg/m2 IV), 비노렐빈(1일과 8일에 10분에 걸쳐 20mg/m2 IV) 또는 도세탁셀(75mg/m2 IV 1일차 60분).
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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내성 및 독성 프로파일
기간: 1.5년
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1.5년
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MTD
기간: 1.5년
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1.5년
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약동학 단독 및 병용
기간: 2 년
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2 년
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체외 약력학
기간: 3 년
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3 년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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타리퀴다와 병용 시 독소루비신, 비노렐빈 또는 도세탁셀의 급성 독성 프로필의 변경
기간: 1.5년
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1.5년
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타리퀴다와 병용 시 독소루비신, 비노렐빈, 오르도세탁셀의 혈장 약동학 변화
기간: 2 년
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2 년
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종양 표본에서 Pgp 발현 평가
기간: 3 년
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3 년
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Arceci RJ. Clinical significance of P-glycoprotein in multidrug resistance malignancies. Blood. 1993 May 1;81(9):2215-22. No abstract available.
- Bradshaw DM, Arceci RJ. Clinical relevance of transmembrane drug efflux as a mechanism of multidrug resistance. J Clin Oncol. 1998 Nov;16(11):3674-90. doi: 10.1200/JCO.1998.16.11.3674. Erratum In: J Clin Oncol 1999 Apr;17(4):1330.
- Deuchars KL, Ling V. P-glycoprotein and multidrug resistance in cancer chemotherapy. Semin Oncol. 1989 Apr;16(2):156-65. No abstract available.
- Fox E, Widemann BC, Pastakia D, Chen CC, Yang SX, Cole D, Balis FM. Pharmacokinetic and pharmacodynamic study of tariquidar (XR9576), a P-glycoprotein inhibitor, in combination with doxorubicin, vinorelbine, or docetaxel in children and adolescents with refractory solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol. 2015 Dec;76(6):1273-83. doi: 10.1007/s00280-015-2845-1. Epub 2015 Oct 20.
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타리퀴다르에 대한 임상 시험
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National Cancer Institute (NCI)완전한