역류성식도염과 바렛식도의 면역학적 요인

위식도 역류 질환(GERD)의 유병률에는 상당한 지리적 차이가 있으며 아시아에서는 훨씬 적다는 것이 일반적으로 받아들여지고 있습니다. 그러나 GERD 유병률이 4배 증가한 대만(첨부 1 & 2), 일본, 싱가포르에서 유병률이 증가하는 경향이 관찰되었습니다. GERD는 만성 재발성 질환으로 CAD보다 삶의 질이 낮고 소화성 궤양보다 훨씬 높은 사회경제적, 의료적 자원 고갈이라는 부담이 크다. 따라서 GERD의 기전을 기초과학과 임상적 특성을 결합하여 철저히 규명하여 이들 질환을 잘 규명한다면 임상적용에 큰 도움이 될 것이다.

십이지장 내용물의 역류는 식도 손상, 바렛 식도 및 식도암에 기여하는 것으로 여겨집니다. HCL과 담즙산, 특히 낮은 pH에서 결합된 형태는 현재 역류성 식도염에서 더 중요한 병인 역할을 하는 것으로 간주되고 있습니다. 반대로 낮은 위산 상태는 담즙산 맥박 증가로 인해 Barrett 식도의 이형성증 및 발암 위험을 증가시킬 수 있습니다. 반면 GERD의 복잡한 집단에서 면역 메커니즘에 초점을 맞춘 제한된 보고서만 있습니다. 소수의 예비 문헌에서 사이토카인 및 종양 괴사 인자가 GERD 및 Barrett 식도와 관련이 있음을 보여주었습니다. 추가 조사할 가치가 있습니다. GERD에서 Hp 감염 존재의 이익 또는 피해에 대한 영향이 논의되고 있습니다. 대부분은 역학 연구이며 증거 기반 데이터가 부족합니다. 역류성 질환 환자에서 Hp를 근절해야 하는지 여부는 결론을 내리기 어렵습니다. GERD의 주요 병태생리학적 기전으로서 LES(TLESR)의 일시적 이완에 대한 현재의 이론은 대량 임상 경험을 통합한 후에 도전을 받았습니다. 특히 최근 GERD의 내시경적 치료법이 개발된 이후, 우리는 GERD에서 LES 및 관련 구성 요소의 운동성에 대한 해부학 및 생리학의 통합에 대한 현재의 이해가 여전히 불충분하다는 것을 발견했습니다. GERD 치료의 새로운 시대를 열기 위해서는 식도에 대한 근거 기반의 기초 및 임상 데이터를 통합하는 것이 중요할 것이다.

최근에 Fass R 등은 GERD의 새로운 개념적 프레임워크를 제안했습니다. 그들은 NERD, 역류성 식도염 및 Barrett 식도를 포함하여 동일한 스펙트럼의 선형 관계 대신 세 가지 범주로 나누어야 한다고 제안합니다. 임상 관찰에서도 동일한 개념을 사용합니다. TLESR만으로는 모든 임상 특성에 적합할 수 없으며 GERD의 모든 메커니즘을 설명하지 못합니다. 세계 최고 수준의 최신 개념과 우리의 관찰을 바탕으로 다음과 같은 가설을 제안합니다. (1). LES와 잔인한 횡격막은 역류를 예방하는 데 있어 하부 식도의 똑같이 중요한 장벽입니다. TLESR 단독으로는 이러한 역류성 질환을 일으키기에 불충분합니다. 반대로, 열공 탈장은 이전에 알려진 것보다 GERD의 초기 및 후기 단계에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨집니다. 소위 작은 열공 탈장(< 2 cm) 및 일과성 주머니가 있는 '생리학적' 탈장을 동반한 횡경막의 동적 이상은 특히 '최소 식도염' 및 NERD 환자와 바렛 식도 환자에서 무시되어서는 안 됩니다. (2). 일단 LES의 기능 장애와 내인성 및 외인성 괄약근의 손실과 함께 잔인한 횡격막이 발생하면 NERD, 역류성 식도염 또는 바렛 식도를 초래하기 전에 간접적 또는 중간 방어 또는 중재자가 있어야 합니다. 면역 염증 반응과 COX-2 발현이 첫 번째 후보입니다. (3) NERD의 기전은 생리학적 탈장낭이 있지만 면역학적 이상은 없는 양쪽 괄약근의 기능 장애이다. (4). NOS는 LES 및 잔인한 다이어프램의 주요 변조기입니다. (5). 식도에 대한 Hp 감염 위의 이점 또는 피해는 아마도 Hp 자체의 존재라는 단순화된 개념보다는 결과적인 위내 산 상태에 따라 달라질 것입니다. (6). NOS, COX-2 및 면역 염증 반응의 다양한 발현 패턴을 통해 하부 식도의 역류된 HCL 및 담즙산은 하부 식도를 세 가지 범주로 나타낼 수 있습니다. (a). 증상 -NERD, (b). 염증성 괴사 - 역류성 식도염, (3). 화생을 동반한 세포 주기 이상 - Barrett 식도; 이 세 가지 사이에 선형 관계가 없습니다.

위의 가설은 주로 다음과 같은 증거 또는 추측에 근거합니다: 프로스타글란딘(PG)은 위장관에서 통증 감각과 운동성의 이중 효과를 가지고 있습니다. 산 손상에 의해 시작된 염증 동안 PGE2 방출은 LES 기능 장애 및 역류 손상의 핵심 구성 요소라고 여겨집니다. 위액과 십이지장액은 ROS 생성을 유도하여 역류성 식도염과 강하게 연관되는 식도 점막을 손상시킬 수 있습니다. ROS는 DNA 변형을 유도하고 발암 물질로 작용할 수 있습니다. ROS는 배양된 위 세포에서 세포사멸을 유도할 수 있습니다. 아폽토시스는 이러한 조건에서 발생하는 것으로 여겨집니다. 아폽토시스의 억제 또는 억제는 발암 및 그 진행에 기여합니다. 그러나 이것은 담즙산 관련 식도염 및 ROS 및 세포 사멸을 동반한 식도 발암에 대한 충분한 관련 데이터가 여전히 부족합니다. 따라서 세포사멸과 관련하여 HCL 및 담즙산 관련 식도염 및 발암에서 ROS의 역할을 규명하는 것이 중요할 것이다. 최근 COX-2는 식도 발암에 크게 기여하는 것으로 여겨진다. 그리고 ROS는 소의 황체 세포에서 COX-2를 상향 조절할 수 있습니다. 따라서 역류성식도염에서 PGs와 COX-2의 역할과 기전을 규명할 수 있을 것으로 믿는다. 또한 nNOS에서 생성된 NO는 하부 식도 괄약근을 이완시키고 LES에서 NANC 조절 역할을 할 수 있습니다. 그러나 최근 "cNOS는 유익하고 iNOS는 위장관에 유해하다"는 타당성 가설에 대해 많은 의문이 제기되고 있습니다. 한편, COX-2와 NOS의 상호작용은 심폐계와 신장의 기능과 염증 활성의 조절에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 따라서 식도기능과 식도염의 기전을 규명하기 위해서는 COX-2와 NOS의 작용과 역할에 대한 동시 연구가 필요하고 매우 중요하다고 할 수 있다. NO 조절제 및 COX-2 억제제는 향후 역류성 식도염 및 이와 관련된 변이형성 또는 신생물 합병증의 치료에 가장 유망한 것으로 여겨진다. 불행하게도, 이 작업에는 통합된 임상 및 분자 생물학적 데이터가 여전히 부족합니다.

IL-8 및 IL-1β(TH-1사이토카인)가 역류성 식도염의 초기 염증 단계에서 역할을 한다는 것은 미리 알려져 있습니다. IL-4 및 L-10(TH-2사이토카인)은 바렛 식도 발달에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 및 TNF-α 및 p53 돌연변이는 바렛 식도의 이형성 및 발암과 밀접한 관련이 있지만, 특히 COX-2 및 NOS 발현과의 상관관계에서 임상적 적용은 더 입증되어야 합니다. IL-1β는 매우 강력한 산 억제제인 ​​것으로 알려져 있습니다. 점막 염증이 있는 Hp-감염된 위는 IL-β 발현을 상향 조절할 수 있으며 저산소 상태의 위축 및 위암 위험 증가를 초래할 수 있습니다. 우리는 이 낮은 산 상태가 NERD 및 역류 질환의 위험이 낮아 식도에 대한 산 손상을 감소시킬 수 있다고 추측합니다. 반대로 담즙산 맥박이 증가하면 바렛 식도, 이형성증 및 발암 위험이 증가할 수 있습니다. 이 가설은 이러한 연대를 밝히기 위해 증명될 가치가 있습니다.

COX-2 및 NOS의 발현과 LES 및 잔인한 다이어프램의 압력계 및 24시간 식도 pH 모니터링을 사용하여 식도에서 면역학적 반응을 조합하여 메커니즘을 조사하고 이러한 역류 질환에 대한 새롭고 보다 임상적으로 적용 가능한 설명을 합니다. 임상 관리 및 예방에 가치가 있습니다. 1) NERD, 역류성식도염, 바렛식도의 면역염증 반응 차이 비교; 2) 기능성 속쓰림, 열공 탈장, NERD, 역류 질환 및 바렛 식도에서 PG 및 COX-2의 다른 발현; EP 수용체의 아형 결정(EP1~4); 3) 식도에서 NOS의 발현을 결정하고 비교하는 것; 4) 식도에서 ROS의 역할 조사; 5) LESP, TLESR, 다이어프램 EMG 및 24시간 식도 pH와 사이토카인, COX-2 및 NOS의 상관 관계; 6) 기능성 속쓰림, 열공 탈장, NERD, 미란성 식도염 및 바렛 식도 중에서 위산 상태와 상관관계가 있는 위점막에서의 사이토카인, 위축성 위염 및 Hp 발현의 차이; 역류성 식도 질환에서 Hp를 박멸해야 하는지 여부를 결정하기 위해; 7) COX-2 및 NOS와 관련된 지질과산화 관련 면역반응이 식도의 염증 활성 및 식도 발암에 미치는 영향; 8) 이들 역류성 식도질환에서 사이토카인, COX-2, NOS가 세포사멸에 미치는 영향; 9) 면역 염증 반응, COX-2, NOS와 LES 및 횡격막의 압력 측정, 24시간 pH 모니터링 및 위내 pH를 통합하여 GERD를 증거 기반 범주로 새롭게 명확히 합니다.

I. 중증도, 빈도 및 삶의 질(QoL) 점수를 포함하는 GERD 증상 설문지에 의한 환자 선택.

II. 범내시경 검사: 환자는 NERD, 역류성 식도염 또는 바렛 식도(각각 n=20)로 명확해졌으며 추가 열공 탈장 그룹(각각 > 2cm 및 < 2cm에 대해 n=20; 환자는 증상 및 내시경 미란성 식도염); 기능성 속쓰림의 또 다른 그룹(pH < 4 미만의 %시간 및 DeMeester 점수 < 14.72; n =50).

III. 내시경 생검: 조직학을 위해 식도, 분문부 및 동공의 표본을 채취합니다(염증 활동에 대한 H&E 염색, 위축성 위염 및 Hp, 바렛 식도에 대한 특수 염색).

IV. 식도 및 분문 표본의 면역학적 및 분자학적 연구: EIA, 면역조직화학, 웨스턴 블롯팅, COX-2의 RT-PCR, NOS 및 사이토카인. PG용 EIA.

V. 위 전정부 표본의 면역학적 및 분자학적 연구: EIA, 면역조직화학 및 IL-1β의 웨스턴 블롯팅.

VI. 혈장에 대한 혈액 샘플링: 사이토카인, PGI, PGII, PGI/II, 가스트린 및 Hp 역가에 대한 EIA.

VII. 식도 압력계: LESP는 고혈압, 정상 혈압 및 저혈압으로 나뉩니다. 동시에 TLESR을 계산합니다. VIII. 다이어프램 EMG: DEMG는 고혈압, 정상 혈압 및 저혈압으로 나뉩니다. IX. 24시간 식도 pH 모니터링: 총 역류 에피소드 수, 총 pH < 4 지속 시간 및 DeMester 점수를 기록합니다. 위내 pH를 기록합니다.

엑스. 체외 식도 조직 배양: 환자의 식도 내시경 생검 표본. 1) HCL 또는 담즙산을 조직 배양액에 첨가하여 사이토카인, COX-2 및 NOS의 발현을 측정하는 단계; 2) COX-2 발현을 측정하기 위해 조직 배양물에 사이토카인을 첨가하는 단계; 3) PG, 아라키돈산, L-아르기닌 및 ROS를 각각 또는 조합하여 배양된 식도 검체에 첨가하여 사이토카인 및 COX-2 발현을 측정하는 단계; 4) PG 길항제, COX 억제제, NOS 억제제 또는 ROS 스캐빈저를 각각 단독으로 또는 조합하여 배양된 식도 표본에 주입하여 사이토카인 COX-2 발현을 측정합니다.

위식도 역류질환에 대한 통합 임상해부학-생리학, 면역학 및 분자생물학에 대한 연구입니다. 클리닉에서 벤치로 시작하여 벤치에서 침대 옆으로, GERD의 상세한 메커니즘을 얻을 것이며 GERD의 치료 및 예방에 대한 추가 임상 적용에 대한 새로운 설명이 제공될 것입니다. Hp의 역할을 규명하고 역류성 식도 질환에서 Hp를 근절해야 하는지 여부를 결정합니다.