엽산 수용체 항원에 특이적인 인간 면역학적 분석의 개발

난소암의 발생률

난소암은 부인과 악성 종양의 첫 번째 사망률로 전체 5년 생존율이 20-30%에 불과합니다. 최근 몇 년 동안 점점 더 중요한 질병이 되었으며 최근 몇 년 동안 대만에서 난소암 발병률도 증가했습니다. 증상 부족, 조기 진단의 어려움, 정확한 종양 표지자 불충분, 난소 종양 생물학에 대한 정보 부족이 난소암 환자의 예후 불량에 기여합니다. 난소 암종의 예후 인자는 종양 병기, 조직학적 아형, 악성 정도, 외과적 치료 후 잔존 종양입니다. 그러나 이러한 요인은 난소암의 종양 생물학에 대한 불완전한 그림을 제시하며 자주 상호 연관됩니다. 따라서 개별 질병 경과 및 예후를 예측하는 새로운 생물학적 요인을 식별하는 것이 매우 유용할 것입니다. 위에서 언급한 데이터에서 난소암은 실제로 존중되어야 하는 질병이지만 대만에서 이에 초점을 맞춘 연구 작업은 거의 없었습니다.

난소암 치료

상피성 난소암(EOC) 및 난소외 뮐러암종은 복강 침범에 대한 선호도를 공유하는 유사한 병리학적 실체입니다. 이러한 종양의 확산 패턴은 면역 요법에 대한 도전과 독특한 기회를 제공합니다. 최적의 외과적 병기 결정 후 1기 질환(난소에 국한됨)이 있는 EOC 환자는 5년 생존율이 90%이며 10년 동안 큰 변화가 없습니다. 대조적으로, 난소 너머로 퍼지는 환자는 백금 기반 병용 화학 요법으로 수술 및 치료 후 부피가 큰 잔여 질병이 있는 환자의 경우 평균 생존율이 10% 미만으로 감소합니다. 초기 수술 후 잔여 종괴가 1cm 이상인 EOC 환자를 대상으로 한 1차 화학요법의 무작위 시험에서 시스플라틴/파클리탁셀의 경우 평균 생존 기간이 38개월, 시스플라틴/사이토크산 치료군의 경우 24개월보다 훨씬 더 긴 것으로 나타났습니다. 동등성 시험의 중간 분석에서 카보플라틴/파클리탁셀 후의 생존율은 시스플라틴/파클리탁셀보다 나쁘지 않았습니다. 조기 진단이 진행 중인 임상 연구 노력의 중요한 목표임에도 불구하고 진행된 EOC가 난소와 복막 표면을 포함하는 다중심 과정으로 시작되는지 여부는 불분명합니다. 이제 유전적 요인이 EOC의 발달에 기여한다는 것이 확립되었습니다. 생식계열 BRCA1 및 BRCA2 돌연변이는 모든 EOC의 약 10%를 차지합니다. BRCA 1 또는 2 돌연변이가 있는 여성에서 난소암에 대한 평생 위험 범위는 16%-44%입니다. BRCA1 및 BRCA2에 대한 유전자 검사가 상업적으로 이용 가능해짐에 따라 더 많은 여성이 난소암에 걸릴 위험이 높은 것으로 확인되고 있습니다. 이러한 개인을 위한 암 예방에 대한 명확한 지침은 없습니다. 예방적 난소절제술은 출산을 마친 여성에게 합리적인 선택이지만 이러한 여성은 여전히 ​​복막암 발병 위험이 있습니다. 분명히 예방을 위한 다른 옵션이 필요합니다.

난소암의 면역요법

EOC에 대한 효과적인 면역 기반 전략을 개발할 때 예방적 접근과 치료적 접근 사이에 구별이 있어야 합니다. EOC 발병 위험이 높은 여성을 위해 면역 예방(면역 예방)이 개발될 것으로 예상됩니다. 대조적으로, 면역요법은 수술 보조제로 사용되거나 화학요법 또는 화학면역요법 또는 생화학면역요법과 같은 다른 생물학적 제제와 함께 사용됩니다. 화학 요법 후 병기가 재조정된 후 감지할 수 없는 질병이 있는 환자는 대다수가 실제로 미세 전이가 있다는 가정하에 면역 요법을 고려할 수 있습니다. EOC의 예방 또는 치료를 위한 효과적인 면역 기반 개념의 개발은 종양 면역학 원리, 면역 조절 분자의 확장 배열의 작용 메커니즘, 종양 항원의 식별 및 특성화, 미세 환경 요인의 결정에 대한 이해를 필요로 합니다. 다른 면역 이펙터 메커니즘에 영향을 미칩니다. 임상 연구원은 많은 면역 지시제를 제공받았지만 표준 요법으로의 통합 진행이 다소 느렸습니다.

엽산 수용체

38kDa 막 당단백질인 엽산 수용체(FR)는 당단백질의 동종 계열로 표시되며, 그 중 2개(FR-a 및 FR-b)는 글리코실-포스파티딜이노시톨 앵커에 의해 세포 표면에 부착됩니다. 세 번째 이소형(FR-)과 그것의 잘린 버전(FR-9)은 글리코실-포스파티딜이노시톨 변형에 대한 효율적인 신호가 부족하기 때문에 구성적으로 분비됩니다. FR-a는 일부 정상 상피 세포에서 발현되고 특정 암종에서 상승하는 반면, FR-b는 골수 분화 마커이며 일부 비상피 악성 종양에서 상승합니다. FR-9는 조혈 조직에서 발현됩니다. 현재 FR은 암 치료의 여러 실험적 접근법에 대한 종양 표적으로서 주요 초점입니다. 한 가지 새로운 접근 방식은 난소 암종 세포 표면의 FR에 대해 T 세포를 표적으로 삼는 이중 기능 항체를 사용합니다. 종양 세포의 선택적 성장 억제는 이 접근법에 의해 얻어졌다. FR과 CD3 또는 CD28 모두에 결합하는 키메라 항체는 이종 모델과 진행성 난소암 환자에서 인상적인 결과를 나타냈습니다. 유사하게, 단쇄, 항-FR 항체의 Fv 및 인터루킨 2로 구성된 키메라 분자는 생체내에서 종양 성장을 억제하는데 효과적이었다. 대안적으로, 단일 사슬 항-T-세포 수용체 항체의 엽산 접합체는 FR-풍부 종양에 대한 T-세포 반응을 동원할 수 있다. 엽산 결합 거대분자의 FR 매개 내재화의 비파괴적 특성을 이용하여 모모딘, 슈도모나스 외독소 및 메이탄시노이드와 같은 세포독소가 FR이 풍부한 세포를 선택적으로 죽이는 것으로 나타났습니다. 또한, 이러한 접합체의 독성은 세포 표면의 수용체 밀도에 따라 달라집니다. 엽산 결합 방사성 의약품도 종양 영상/방사선 요법 수단을 제공하는 것으로 보입니다. 엽산으로 코팅된 리포솜은 FR이 풍부한 종양 세포를 선택적으로 표적화하는 것으로 나타났으며, 리포솜에 독소루비신을 캡슐화하여 악성 세포의 선택적 사멸을 얻었다. 유사한 전략에 의해 표피 성장 인자 수용체에 대한 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 FR-풍부 종양 세포로 전달하는 것이 가능하였다. 또한, FR-풍부 종양 세포에 대한 아데노바이러스 벡터의 선택적 표적화는 내인성 바이러스 친화성을 제거하기 위한 항체의 존재 하에 달성되었다. 마지막으로, 여러 연구에서 FR이 높은 수준으로 발현될 때 글리신아미드 리보뉴클레오타이드 포르밀트랜스퍼라제 및 티미딜레이트 신타제를 표적으로 하는 새로운 부류의 항엽산 약물의 바람직한 흡수 경로를 제공할 수 있음을 보여주었습니다. 가용성 형태의 FR이 난소암 환자의 혈청과 복수에서 검출되었습니다. FR은 비점액성 난소 암종의 90%와 일부 다른 악성 조직에서 선택적으로 과발현되는 것으로 보고되었습니다. 수용체는 몇 가지 다른 정상 세포 유형에서만 검출되었지만 정상 난소 표면 상피에서는 검출되지 않았습니다. FR은 난소암의 면역요법을 위한 잠재적인 표적 항원이 될 수 있는 것으로 보인다.

인간 일배체형에 대한 엽산 수용체의 에피토프

HLA-A2 일배체형의 발병률은 서양 국가에서 50% 이상입니다. HLA-A2 일배체형의 발병률은 대만에서 약 30%입니다. HLA-A2 일배체형에서 엽산 수용체의 특정 에피토프가 확인되었습니다. 이들은 각각 E39(FR, 191-199) EIWTHSTKV 및 E75(FR, 245-253) LLSLALMLL입니다. 엽산 수용체는 난소암의 면역요법을 위한 표적 항원이 될 수 있는 것으로 보인다.

우리 연구팀은 수년간 암백신 및 면역치료제 개발에 주력해 왔습니다. 우리 실험실 시설은 또한 국립 대만 대학 병원에서 지원하는 보조금으로 인간 유두종 바이러스 유형 16 E7 항원에 대한 인간 면역학적 분석을 평가하기 위해 설정되었습니다. 향후 임상시험에서 난소암에 대한 암 백신 또는 면역요법의 효과를 평가하기 위해 인간의 다양한 엽산 수용체 특이적 면역학적 분석법을 설정하는 것이 매우 중요합니다. 그래서 우리는 인간의 엽산 수용체 특이적 면역학적 분석의 개발을 다루기 위해 이 제안을 제공하고 싶습니다. 이 프로젝트에는 몇 가지 목표가 있습니다.

1. 엽산 수용체에 대한 CTL을 측정하기 위한 분석법을 개발 및 활용하고,
2. 정상 대조군과 난소암 환자 사이의 엽산 수용체 특이적 면역학적 반응을 평가하기 위해.