Le développement d'essais immunologiques humains spécifiques à l'antigène du récepteur du folate

Incidence du cancer de l'ovaire

Le cancer de l'ovaire est le premier taux de mortalité des tumeurs malignes gynécologiques avec un taux de survie global à 5 ​​ans de seulement 20 à 30 %. Il est devenu une maladie de plus en plus importante ces dernières années et l'incidence du cancer de l'ovaire a également augmenté ces dernières années à Taïwan. L'absence de symptômes, les difficultés de diagnostic précoce, l'insuffisance de marqueurs tumoraux précis et le manque d'informations sur la biologie des tumeurs ovariennes contribuent au mauvais pronostic des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire. Les paramètres pronostiques des carcinomes ovariens sont le stade tumoral, le sous-type histologique, le degré de malignité et la tumeur résiduelle après traitement chirurgical. Cependant, ces facteurs présentent une image incomplète de la biologie tumorale du cancer de l'ovaire et sont souvent interdépendants. Ainsi, l'identification de nouveaux facteurs biologiques prédictifs de l'évolution et du pronostic de la maladie individuelle serait extrêmement utile. D'après les données mentionnées ci-dessus, le cancer de l'ovaire est en effet une maladie qui doit être respectée, cependant, il y a eu très peu de travaux de recherche sur ce sujet à Taïwan.

Traitement du cancer de l'ovaire

Le cancer épithélial de l'ovaire (COE) et le carcinome extraovarien de Müller sont des entités pathologiques similaires qui partagent une préférence pour l'atteinte de la cavité péritonéale. Le schéma de propagation de ces tumeurs présente un défi et des opportunités uniques pour l'immunothérapie. Les patients atteints de COE qui ont une maladie de stade I (localisée aux ovaires) après une stadification chirurgicale optimale, ont un taux de survie à 5 ans de 90 %, sans changement significatif à 10 ans. En revanche, les patientes présentant une propagation au-delà des ovaires ont des taux de survie médians qui diminuent à < 10 % pour les patientes présentant une maladie résiduelle volumineuse après une intervention chirurgicale et un traitement par chimiothérapie combinée à base de platine. Un essai randomisé de chimiothérapie de première intention chez des patients atteints de COE avec des masses résiduelles supérieures à 1 cm après la chirurgie initiale a montré une période de survie médiane de 38 mois pour le cisplatine/paclitaxel, significativement supérieure à 24 mois pour le bras de traitement cisplatine/cytoxan. Dans une analyse intermédiaire d'un essai d'équivalence, la survie après carboplatine/paclitaxel n'était pas pire que cisplatine/paclitaxel. Même si le diagnostic précoce est un objectif important des efforts de recherche clinique en cours, il n'est pas clair si le COE avancé commence comme un processus multicentrique impliquant les ovaires et la surface péritonéale. Il est maintenant établi que les facteurs héréditaires contribuent au développement des COE. Les mutations germinales BRCA1 et BRCA2 représentent environ 10 % de tous les COE. Chez une femme porteuse d'une mutation BRCA 1 ou 2, le risque à vie de cancer de l'ovaire varie de 16 % à 44 %. Avec la disponibilité commerciale des tests génétiques pour BRCA1 et BRCA2, davantage de femmes sont identifiées comme étant à haut risque de cancer de l'ovaire. Il n'y a pas de lignes directrices claires sur la prévention du cancer pour ces personnes. Bien que l'ovariectomie prophylactique soit une option raisonnable pour les femmes qui ont terminé leur grossesse, ces femmes sont toujours à risque de développer un cancer péritonéal. De toute évidence, d'autres options de prévention sont nécessaires.

Immunothérapie du cancer de l'ovaire

Lors de l'élaboration de stratégies immunitaires efficaces pour les COE, il convient de faire la distinction entre les approches préventives et thérapeutiques. Il est prévu que l'immunoprévention (immunoprophylaxie) sera développée pour les femmes qui courent un risque accru de développer un COU. En revanche, l'immunothérapie serait utilisée comme adjuvant à la chirurgie ou en combinaison avec une chimiothérapie ou d'autres produits biologiques comme la chimio-immunothérapie ou la biochimi-immunothérapie. Les patients atteints d'une maladie indétectable après avoir été reclassés après la chimiothérapie pourraient être considérés pour l'immunothérapie avec la présomption qu'une majorité a en fait des micrométastases. Le développement de concepts immunitaires efficaces pour la prévention ou le traitement des COE nécessitera une compréhension des principes de l'immunologie tumorale, des mécanismes d'action de la gamme croissante de molécules immunomodulatrices, de l'identification et de la caractérisation des antigènes tumoraux et de la détermination des facteurs du microenvironnement qui pourraient impact sur les différents mécanismes immuno-effecteurs. Le clinicien-chercheur a reçu de nombreux agents immunitaires, mais les progrès de leur intégration dans les thérapies standard ont été quelque peu lents.

Récepteur de folate

Le récepteur du folate (FR), glycoprotéine membranaire de 38 kDa, est représenté par une famille homologue de glycoprotéines dont deux (FR-a et FR-b) sont fixées à la surface cellulaire par une ancre glycosyl-phosphatidylinositol ; la troisième isoforme (FR-) et sa version tronquée (FR-9) sont constitutivement sécrétées en raison d'un manque de signal efficace pour la modification du glycosyl-phosphatidylinositol. FR-a est exprimé dans certaines cellules épithéliales normales et est élevé dans certains carcinomes, tandis que FR-b est un marqueur de différenciation myéloïde et est élevé dans certaines tumeurs malignes non épithéliales. FR-9 est exprimé dans les tissus hématopoïétiques. À l'heure actuelle, la RF est un objectif majeur en tant que cible tumorale pour de multiples approches expérimentales dans le traitement du cancer. Une nouvelle approche utilise des anticorps bifonctionnels pour cibler les lymphocytes T sur la RF à la surface des cellules de carcinome ovarien. L'inhibition sélective de la croissance des cellules tumorales a été obtenue par cette approche. Les anticorps chimériques, qui se lient à la fois à FR et à CD3 ou CD28, ont produit des résultats impressionnants dans un modèle xénogénique et chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé. De même, une molécule chimère constituée d'un Fv monocaténaire d'anticorps anti-FR et d'interleukine 2 a été efficace pour inhiber la croissance tumorale in vivo. En variante, des conjugués d'acide folique d'anticorps à chaîne unique anti-récepteur des lymphocytes T pourraient mobiliser la réponse des lymphocytes T contre les tumeurs riches en FR. Profitant de la nature non destructive de l'internalisation médiée par les FR des macromolécules couplées aux folates, il a été démontré que des cytotoxines telles que la momordine, l'exotoxine de Pseudomonas et les maytansinoïdes produisent une destruction sélective des cellules riches en FR. En outre, la toxicité de ces conjugués dépendait de la densité des récepteurs à la surface cellulaire. Les radiopharmaceutiques conjugués au folate semblent également offrir un moyen d'imagerie/radiothérapie des tumeurs. Il a été démontré que les liposomes enrobés de folate ciblent sélectivement les cellules tumorales riches en FR, et la destruction sélective des cellules malignes a été obtenue en encapsulant la doxorubicine dans les liposomes. Par une stratégie similaire, il a été possible de délivrer des oligonucléotides antisens contre le récepteur du facteur de croissance épidermique à des cellules tumorales riches en FR. De plus, le ciblage sélectif d'un vecteur adénoviral vers des cellules tumorales riches en FR a été réalisé en présence d'un anticorps pour éliminer le tropisme viral endogène. Enfin, plusieurs études ont montré que la FR, lorsqu'elle est exprimée à des niveaux élevés, pourrait offrir la voie d'absorption préférée de nouvelles classes de médicaments antifoliques qui ciblent la glycineamide ribonucléotide formyltransférase et la thymidylate synthase. Une forme soluble de FR a été détectée dans le sérum et l'ascite de patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire. Il a été rapporté que la FR est sélectivement surexprimée dans 90 % des carcinomes ovariens non mucineux et dans certains autres tissus malins. Le récepteur n'a été détecté que dans quelques autres types de cellules normales, mais pas dans l'épithélium de surface ovarien normal. Il semble que FR pourrait être un antigène cible potentiel pour l'immunothérapie du cancer de l'ovaire.

Épitopes du récepteur du folate pour l'haplotype humain

L'incidence de l'haplotype HLA-A2 est supérieure à 50 % dans les pays occidentaux. L'incidence de l'haplotype HLA-A2 est d'environ 30 % à Taïwan. Les épitopes spécifiques du récepteur du folate dans l'haplotype HLA-A2 ont été identifiés. Il s'agit respectivement de E39 (FR, 191-199) EIWTHSTKV et E75 (FR, 245-253) LLSLALMLL. Il semble que les récepteurs aux folates pourraient être un antigène cible pour l'immunothérapie du cancer de l'ovaire.

Notre équipe de recherche se concentre depuis plusieurs années sur le développement d'un vaccin contre le cancer et l'immunothérapie. Nos installations de laboratoire ont également été mises en place pour évaluer les tests immunologiques humains pour l'antigène E7 du virus du papillome humain de type 16 grâce à la subvention soutenue par l'hôpital universitaire national de Taiwan. Il est très important de mettre en place divers tests immunologiques spécifiques aux récepteurs du folate chez l'homme pour évaluer l'effet du vaccin anticancéreux ou de l'immunothérapie du cancer de l'ovaire dans les futurs essais cliniques. Nous aimerions donc fournir cette proposition pour aborder le développement d'essais immunologiques spécifiques aux récepteurs du folate chez les êtres humains. Il y a plusieurs objectifs dans ce projet :

1. développer et utiliser des tests pour mesurer les CTL aux récepteurs du folate et,
2. pour évaluer les réponses immunologiques spécifiques aux récepteurs du folate entre des témoins normaux et des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire.