킬리만자로 IPTi 약물 옵션 시험

1. 연구 설계

   전체 연구 설계는 두 가지 다른 전송 설정에서 네 가지 치료 요법의 무작위 시험입니다. 네 가지 치료 요법은 다음과 같습니다: (1) 위약, (2) 메플로퀸; (3) 랩답; (4) SP. 모든 약물은 DPT/polio 2, DPT/polio 3 및 홍역 백신으로 예방접종 시 제공됩니다.

2. 연구 절차

지정된 날짜에 각 연구 EPI 클리닉에서 DPT/소아마비 2 백신 접종이 예정된 연구 유아 목록은 예정된 날짜 1주일 전에 등록 데이터베이스에서 생성됩니다.

연구 영아가 DPT & 소아마비 2(연락처 1)를 위해 돌아올 때 다음 절차가 수행됩니다. (2) 연구 약물의 첫 번째 용량 투여 및 연구 현장 작업자가 있는 집에서 제공되는 나머지 두 용량의 약물 분배; (3) Hb, 말라리아 기생충 및 약물 내성 기생충 및 혈색소병증의 유전적 마커에 대한 혈액 샘플 수집; (4) 다음 예정된 방문 전에 자녀가 아프면 자녀를 보건 시설로 데려오도록 보호자에게 조언을 제공합니다.

두 연구 영역에서 처음 200명의 어린이는 IPTi 첫 번째 코스 투여 후 7일째에 후속 조치를 취하고(접촉 1a) 헤모글로빈 측정 및 혈액 필름 준비를 위해 손가락 채혈 혈액 샘플을 수집합니다.

연구 영아가 DPT & 소아마비 3(접촉 2)을 위해 돌아오면 다음 절차가 수행됩니다: (1) 연구 약물의 두 번째 코스의 첫 번째 용량 투여 및 나머지 두 용량의 약물 분배 연구 현장 작업자가 있는 집에서; (2) 다음 예정된 방문 전에 자녀가 아프면 자녀를 보건 시설로 데려가도록 보호자에게 조언을 제공합니다.

연구 영아가 홍역으로 돌아오면(접촉자 3) 다음 절차가 수행됩니다. 연구 현장 작업자의 존재; (2) 홍역 혈청학을 위한 혈액 샘플 수집; (3) 자녀가 아프면 자녀를 보건 시설로 데려가도록 보호자에게 조언을 제공합니다.

두 연구 영역에서 두 번째 200명의 어린이는 IPTi 3차 코스 투여 후 7일째에 후속 조치를 취하고(접촉 3a) 헤모글로빈 결정 및 혈액 필름 준비를 위해 손가락 채혈 혈액 샘플을 수집합니다.

연구 약물의 코스 3을 받은 후 1개월 후에 혈액 검사를 받아야 하는 연구 유아의 목록이 매월 contact3 데이터베이스에서 생성됩니다. 이 영아는 연구팀이 집에서 방문(연락처 4)하고 Hb 결정, 말라리아 기생충에 대한 혈액 도막 준비 및 항-VSA 항체 측정을 ​​위해 손가락으로 채혈한 혈액 샘플(400 μl)을 수집합니다. 생후 11개월 또는 연구 약물의 3차 과정(접촉자 5) 후 2개월에 영아의 20%의 무작위 샘플을 집에서 방문하고 Hb 및 혈액 도막 준비를 위해 손가락 채혈 혈액 샘플을 수집합니다. 또 다른 20%의 어린이 무작위 샘플은 생후 12개월 또는 약물의 3차 코스(6번 접촉) 후 3개월에 가정을 방문하고 Hb 및 혈액 도막 준비를 위해 손가락 채혈 혈액을 채취합니다. 생후 11개월에 혈액 샘플을 채취한 영아는 생후 12개월에 혈액 샘플을 채취하기 위해 선별된 영아 샘플에서 제외됩니다. . 모든 연구 어린이는 약 18개월(접촉 7)에 가정을 방문하고 Hb 결정, 말라리아 기생충에 대한 혈액 필름 준비 및 항-VSA 항체 측정을 ​​위해 손가락 채혈 혈액 샘플(400μl)을 채취합니다.

모든 어린이는 생후 약 24개월(접촉 8)에 가정을 방문하고 Optimal 딥스틱을 사용하여 말라리아를 선별하고 혈액 슬라이드, 여과지 샘플 및 Hb를 준비하기 위해 손가락 채혈 혈액 샘플을 채취합니다. 소아가 계량봉 검사에서 양성이면 현재 열이 있는 것입니다(온도 >37.5° C) 또는 지난 2일 이내에 발열의 병력이 있고/또는 지난 주 동안 열성 질환으로 SP를 복용한 병력이 있는 아이는 퀴닌으로 치료됩니다.

딥스틱 검사에서 말라리아 양성 판정을 받고 지난 2일 동안 발열 병력이 없고 지난 주 동안 SP 사용 이력이 없는 경우, 아동은 사용된 3가지 항말라리아제 중 하나의 완전한 치료 과정을 받게 됩니다. IPTi 즉 SP, Lapdap 또는 mefloquine의 경우 무작위로 할당됩니다. 치료 요법의 무작위화는 6개의 블록에서 수행될 것이다. 6개 봉투의 각 블록 내에서 2개는 LapDap을 포함하고, 2개는 2일 및 3일 동안 MQ 및 Lapdap 위약을 포함하며, 2개는 2일 및 3일 동안 SP 및 Lapdap 위약을 포함합니다. 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 mefloquine, dapsone 및 pyrimethamine을 테스트하기 위해 약 200명의 어린이(1년 동안 무작위로 선택)에서 소변 샘플을 채취합니다. 항말라리아제로 치료를 받은 모든 어린이는 치료 후 14일(접촉 9) 및 28일(접촉 10)에 추적 관찰됩니다. 이 두 번의 방문에서 말라리아 기생충 검사를 위해 손가락을 찔러 혈액 샘플을 채취하고 SP 및 Lapdap에 대한 저항성 마커의 후속 결정을 위해 얻은 여과지 샘플을 채취합니다.

연구 그룹의 무작위화 및 할당

무작위화 단위는 개별 영아가 됩니다. 유아는 순열 블록 무작위화에 의해 연구 그룹 중 하나에 할당됩니다. 위약을 포함한 각 연구 약물에는 4개의 그룹 코드가 지정됩니다. 각 연구 사이트에는 총 16개의 연구 그룹이 있으며 색상으로 구분됩니다. 독립적인 통계학자(Dr Tom Smith)가 연구의 준비 단계에서 무작위화 계획을 준비합니다. 시험약 16개 블리스터팩 233블록[고전파지역 80블록(1280/16=80), 저전도지역 153블록(2448/16=153)]을 준비하고 연구의약품 코드는 독립적인 통계학자가 보관해야 합니다.

정제는 투여 시 분쇄되고 시럽과 혼합됩니다. 첫 번째 용량은 연구 팀의 지정된 구성원이 EPI 클리닉에서 투여합니다. 2일과 3일 동안의 약물은 물집 팩에 분배되며 간병인은 집에서 약물을 투여하도록 조언받을 것입니다. 순응도 평가팀은 2일차와 3일차 가정방문을 통해 순응도와 부작용을 모니터링한다. 간병인이 약물을 투여하지 않은 경우, 프로젝트 직원은 간병인의 동의하에 약물을 투여합니다.

메플로퀸의 경구 투여는 임상적 말라리아로 고통받는 어린이에게 구토를 유발할 수 있습니다. 초기 3개월 동안 구토 발생률을 관찰하고 이 정보를 데이터, 안전 및 모니터링 위원회(DSMB)에 보고합니다. 구토 발생률이 심각한 경우 DSMB는 메플로퀸 투여 일정을 분할 투여(1일 15mg/kg 및 2일 10mg/kg)로 변경하도록 권장할 수 있습니다.

규정 준수 및 안전 모니터링

3일간의 투약 준수 여부는 현장 직원이 2일과 3일에 방문하는 동안 평가합니다. 소변 샘플은 3일 방문 시 시험 과정 전반에 걸쳐 무작위로 수집되어 메플로퀸, 답손 및 피리메타민에 대해 테스트됩니다. 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용합니다.

IPTi에 사용될 때 메플로퀸과 Lapdap의 안전성과 수용 가능성을 결정하는 것이 연구의 주요 목표가 될 것입니다. 이는 세 가지 주요 방법으로 수행됩니다.

1. 치료 후 1주 동안 헤모글로빈의 변화를 측정하고 치료 당시의 기생충혈증 및/또는 열의 유무와 관련시킬 것입니다. 16개 치료 그룹 각각에 대한 데이터는 조사관에 의해 수집되고 DSMB에 제공되며 DSMB는 이러한 대상에 대한 코드를 해독하고 약 200명의 영아에서 Hb 감소에 대한 우려가 있는지 결정하도록 요청받습니다. 랩답을 받았습니다. 이 아이들의 결과를 메플로퀸, SP 또는 위약을 투여받은 아이들과 비교하는 것이 가능할 것입니다. 필요한 경우, Hb가 감소하고 대조군이 일치하는 모든 어린이에서 G-6-P-D 상태가 결정됩니다.
2. . 3일째 후속 조치 시, 약물 투여 이후 영아의 건강에 대해 묻는 설문지가 작성됩니다.
3. . 시험에 참여하는 각 보건소에 부작용 보고 시스템을 구축할 예정입니다. 심각한 부작용은 48시간 이내에 DSMB 의장과 GSK에 보고됩니다.

IPTi에 사용되는 약물은 동시에 투여되는 EPI 백신에 대한 면역 반응을 억제하지 않아야 합니다. 홍역 예방 접종에 대한 영향이 가장 우려되는 문제입니다. 따라서 홍역 예방접종 전 9개월과 백신 접종 1개월 후에 혈청 검체를 채취하게 됩니다. DPT 항원에 대한 항체 농도는 이러한 샘플에서 측정될 수 있습니다.

임상 말라리아 감시

모든 연구 유아는 질병에 대해 연구 의료 시설에 참석하도록 권장됩니다. 이러한 방문에서 건강 설문지를 작성하고 전자 온도계를 사용하여 온도를 기록합니다. Hb 및 말라리아 기생충에 대해 그리고 임상적으로 말라리아로 진단된 질병에 대해 연구 의료 시설에 참석하는 모든 유아로부터 저항의 분자 마커를 검출하기 위해 손가락 채혈 혈액 샘플을 수집할 것입니다.

입증되었거나 추정되는 말라리아가 있는 어린이는 1차 약물에 따른 치료 실패 관리에 대한 MoH 지침에 따라 퀴닌으로 치료를 받게 됩니다.

모든 연구 약물과 함께 IPTi가 생후 2년 동안 중증 말라리아 또는 빈혈 발병률의 반등으로 이어지지 않도록 하기 위해 연구에 등록된 모든 영아가 24개월이 될 때까지 추적될 것입니다. 생후 2년 동안, 연구 지역의 보건소에 내원하는 영아의 가능한 말라리아 또는 빈혈의 모든 에피소드가 문서화됩니다.

시험 모니터링

시험은 ICH 가이드라인을 가능한 한 밀접하게 따르는 GCP(Good Clinical Practice) 조건에서 수행됩니다. 모든 주요 작업에 대한 표준 작업 절차(SOP)가 개발됩니다. 재판을 돌보기 위해 DSMB가 설립될 것입니다. 부작용 보고에 대한 요구 사항을 확인하기 위해 시험 시작 전에 DSMB와 논의할 것이며 이를 충족할 것입니다. DSMB는 특히 SP 그룹의 경우 이 약물이 효과가 없는 것으로 판명될 수 있으므로 중간 분석의 타당성에 대해 협의할 것입니다.

각 연구 현장에서 현지 의사가 현지 안전 모니터로 지정됩니다. 연구 약물과 관련된 심각한 부작용이 발생한 경우, 지역 안전 모니터는 해당 아동에 대한 코드를 위반할 수 있는 권한을 부여받으며, 일시적으로 임상시험을 중단할 필요가 있다고 판단되는 경우 DSMB와 논의하기 전에 합니다.

IPTi 컨소시엄은 후원 하에 수행되는 모든 시험을 모니터링하기 위해 임상 모니터를 임명할 것을 제안하고 모니터가 시험 기간 중 적어도 한 번은 연구 현장을 방문하여 도움이 될 조언을 제공할 것으로 예상됩니다. 연구가 가장 높은 임상 표준에 따라 수행되도록 합니다.