Kilimanjaro IPTi Drug Options Trial

1. Studere design

   Det overordnede studiedesignet er en randomisert studie av fire behandlingsregimer i to forskjellige overføringsinnstillinger. De fire behandlingsregimene er som følger: (1) placebo, (2) meflokin; (3) Lapdap; (4) SP. Alle medisiner vil bli gitt på tidspunktet for vaksinasjon med DPT/polio 2, DPT/polio 3 og meslingervaksiner.

2. Studieprosedyrer

En liste over studiespedbarn som skal for DPT/Polio 2-vaksinasjon i hver EPI-studieklinikk på en gitt dato vil bli generert fra påmeldingsdatabasen en uke før den planlagte datoen.

Når spedbarnene i studien kommer tilbake for DPT& Polio 2 (kontakt 1) vil følgende prosedyrer bli utført: (1) tildeling av spedbarn til en av studiens fire armer; (2) administrering av den første dosen av studiemedikamentet og dispensering av de resterende to dosene med legemiddel som skal gis hjemme i nærvær av en studiefeltarbeider; (3) innsamling av blodprøver for Hb, malariaparasitt og blodflekk for genetiske markører for legemiddelresistensparasitter og hemoglobinopatier; (4) råd gitt til omsorgspersonene om å bringe barna til helseinstitusjonen dersom barnet blir syk før neste planlagte besøk.

I begge studieområdene vil de første 200 barna følges opp på dag 7 etter administrering av IPTi første kur (kontakt 1a) og det vil bli tatt en fingerstikkblodprøve for bestemmelse av hemoglobin og klargjøring av blodfilm.

Når studiespedbarnet kommer tilbake for DPT& Polio 3 (kontakt 2) vil følgende prosedyrer bli utført: (1) administrering av den første dosen av den andre kuren av studiemedikamentene og dispensering av de resterende to dosene med legemidler som skal gis kl. hjemme i nærvær av en studiefeltarbeider; (2) råd gitt til omsorgspersonene om å bringe barna til helseinstitusjonen dersom barnet blir syk før neste planlagte besøk.

Når undersøkelsens spedbarn kommer tilbake for meslinger (kontakt 3) vil følgende prosedyrer bli utført: (1) administrering av den første dosen av den tredje kuren av studiemedikamentene og dispensering av de resterende to dosene med legemidler som skal gis hjemme i tilstedeværelsen av en studiefeltarbeider; (2) innsamling av blodprøver for meslingeserologi; (3) råd gitt til omsorgspersonene om å bringe barna til helseinstitusjonen dersom barnet blir syk.

I begge studieområdene vil de andre 200 barna følges opp på dag 7 etter administrering av IPTi tredje kurs (kontakt 3a) og det vil bli tatt en fingerstikkblodprøve for bestemmelse av hemoglobin og klargjøring av blodfilm.

En liste over studiespedbarn som skal til blodundersøkelse en måned etter å ha mottatt kurs 3 av studiemedikamentene vil bli generert fra kontakt3-databasen hver måned. Disse spedbarna vil bli besøkt hjemme (kontakt 4) av et studieteam og en fingerstikkblodprøve (400 μl) vil bli samlet inn for bestemmelse av Hb, blodfilmpreparat for malariaparasitter og måling av anti-VSA-antistoffer. En stikkprøve på 20 % av spedbarn vil bli besøkt hjemme ved 11 måneders alder eller to måneder etter 3. kur med studiemedikamentet (kontakt 5) og en fingerstikkblodprøve vil bli tatt for Hb og blodfilmforberedelse. En annen stikkprøve på 20 % av barna vil bli besøkt hjemme ved 12 måneders alder eller 3 måneder etter 3. kur med legemiddelet (kontakt 6) og et fingerstikk blod vil bli samlet inn for Hb og blodfilmpreparering. Spedbarn som fikk tatt en blodprøve ved 11 måneders alder, vil bli ekskludert fra utvalget av spedbarn som er valgt for innsamling av blodprøver ved 12 måneders alder. . Alle studiebarn vil bli besøkt hjemme i en alder av ca. 18 måneder (kontakt 7) og en fingerstikkblodprøve (400 μl) vil bli innhentet for bestemmelse av Hb, blodfilmpreparat for malariaparasitter og måling av anti-VSA-antistoffer.

Alle barn vil få hjemmebesøk i en alder av ca. 24 måneder (kontakt 8) og det vil bli tatt fingerstikkblodprøve for screening for malaria ved bruk av Optimal peilepinn og også for klargjøring av blodglass, filterpapirprøver og Hb. Hvis et barn er positivt ved peilepinnetest, er det febril for øyeblikket (Temperatur >37,5° C) eller har hatt feber i løpet av de siste 2 dagene, og/eller har tatt SP for febersykdom i løpet av forrige uke, vil barnet bli behandlet med kinin.

Hvis peilepinnetesten er positiv for malaria og det ikke er noen historie med feber i løpet av de siste 2 dagene og ingen historie med bruk av SP i løpet av den siste uken, vil barnet få en fullstendig behandlingskur med ett av de tre antimalariamedisinene som er brukt for IPTi dvs. SP, Lapdap eller meflokin, fordelt tilfeldig. Randomiseringen av behandlingsregimet vil bli gjort i blokker på 6. Innenfor hver blokk på seks konvolutter vil to inneholde LapDap, to vil inneholde MQ og Lapdap placebo for dag 2 og 3, to vil inneholde SP og Lapdap placebo for dag 2 og 3. Et tilfeldig utvalg på 10 % av barna vil bli besøkt på dag 3 for å vurdere om legemidlene ble gitt til barna, og det vil bli tatt en urinprøve fra ca. 200 barn (valgt tilfeldig gjennom året) for testing for meflokin, dapson og pyrimetamin ved bruk av høyytelses væskekromatografi. Alle barn som ble behandlet med et malariamiddel vil bli fulgt opp på dag 14 etter behandling (kontakt 9) og på dag 28 (kontakt 10). Ved disse to besøkene vil det bli tatt en fingerstikkblodprøve for undersøkelse av malariaparasitt og en filterpapirprøve innhentet for etterfølgende bestemmelse av resistensmarkører mot SP og Lapdap.

Randomisering og tildeling av studiegrupper

Enheten for randomisering vil være et individuelt spedbarn. Spedbarn vil bli allokert til en av studiegruppene ved permutert blokkrandomisering. Hvert studiemedikament, inkludert placebo, vil bli tildelt 4 gruppekoder; det vil være totalt 16 studiegrupper på hvert studiested og disse vil være fargekodet. En uavhengig statistiker (Dr. Tom Smith) vil utarbeide randomiseringsskjemaet under den forberedende fasen av studien. 233 blokker med 16 blisterpakninger med studiemedikamenter [80 blokker (1280/16 = 80) for området med høy overføring, og 153 blokker (2448/16 = 153) for området med lav overføring] vil bli klargjort og studiemedikamentkodene vil holdes av den uavhengige statistikeren.

Tablettene vil bli knust og blandet med sirup ved administreringstidspunktet. Den første dosen vil bli administrert på EPI-klinikken av et utpekt medlem av studieteamet. Legemidlene for dag 2 og 3 vil bli utlevert i blisterpakninger og vaktmesterne vil bli bedt om å administrere medisinene hjemme. Nivået av etterlevelse og bivirkninger av stoffet vil bli overvåket av teamet for vurdering av etterlevelse under hjemmebesøk på dag 2 og dag 3. Dersom legemidler ikke var gitt av vaktmesterne, vil prosjektmedarbeiderne administrere stoffene med samtykke fra vaktmesteren.

Oral administrering av meflokin kan indusere oppkast hos barn som lider av klinisk malaria. Vi vil observere forekomsten av oppkast over en første periode på tre måneder og rapportere denne informasjonen til Data, Safety and Monitoring Board (DSMB). Hvis forekomsten av brekninger er betydelig, kan DSMB anbefale at tidsplanen for meflokinadministrasjon bør endres til en delt dose (15 mg/kg på dag 1 og 10 mg/kg på dag 2).

Overvåking av samsvar og sikkerhet

Overholdelse av de tre dagene med medisinering vil bli vurdert av feltpersonalet under besøkene på dag 2 og 3. Urinprøver vil bli samlet inn på tilfeldig basis gjennom løpet av forsøket ved dag 3 besøk og testet for meflokin, dapson og pyrimetamin. ved bruk av høyytelses væskekromatografi (HPLC).

Å bestemme sikkerheten og akseptabiliteten til meflokin og Lapdap når de brukes for IPTi vil være et hovedmål med studien. Dette vil bli oppnådd på tre hovedmåter:

1. Endringer i hemoglobin i løpet av uken etter behandling vil bli målt og relatert til tilstedeværelse eller fravær av parasitemi og/eller feber på behandlingstidspunktet. Data for hver av de 16 behandlingsgruppene vil bli samlet av etterforskerne og gitt til DSMB som vil bli bedt om å bryte koden for disse fagene og for å avgjøre om det er noen bekymringer over et fall i Hb hos de rundt 200 spedbarn som har mottatt Lapdap. Det vil være mulig å sammenligne funn hos disse barna med de barna som får meflokin, SP eller placebo. Om nødvendig vil G-6-P-D-statusen bli bestemt for alle barn som viser et fall i Hb og i samsvarende kontroller.
2. . På tidspunktet for dag 3 oppfølging, vil et spørreskjema fylles ut som spør om helsen til spedbarnet siden tidspunktet for legemiddeladministrasjon.
3. . Det vil bli etablert et rapporteringssystem for uønskede hendelser i hvert av helsestasjonene som deltar i forsøket. Enhver alvorlig uønsket hendelse vil bli rapportert til lederen av DSMB og til GSK innen 48 timer.

Legemidler som brukes for IPTi må ikke ha noen undertrykkende immunrespons på EPI-vaksiner gitt samtidig. En innvirkning på vaksinasjon mot meslinger er det spørsmålet som gir størst bekymring. Det vil derfor bli tatt en serumprøve i en alder av 9 måneder før vaksinasjon mot meslinger og én måned etter vaksinasjon. Antistoffkonsentrasjoner mot DPT-antigener kan måles i disse prøvene.

Overvåking av klinisk malaria

Alle studiespedbarn vil bli oppfordret til å delta på studiehelsefasilitetene for enhver sykdom. Ved disse besøkene vil et helsespørreskjema fylles ut og temperaturen registreres ved hjelp av et elektronisk termometer. En blodprøve med fingerstikk vil bli samlet inn for Hb og malariaparasitt og for påvisning av molekylære markører for resistens fra alle spedbarn som går på studiehelsefasilitetene for enhver sykdom som er klinisk diagnostisert som malaria.

Barn med påvist eller presumptiv malaria vil bli behandlet med kinin i henhold til MoHs retningslinjer for behandlingssvikt etter førstelinjemedikamenter.

For å sikre at IPTi med noen av studiemedikamentene ikke fører til en tilbakegang i forekomsten av alvorlig malaria eller anemi i løpet av det andre leveåret, vil alle spedbarn som er registrert i studien bli fulgt til de fyller 24 måneder. I løpet av det andre leveåret vil alle episoder med mulig malaria eller anemi hos spedbarn som oppsøker helsestasjon i studieområdet bli dokumentert.

Overvåking av rettssaken

Utprøvingen vil bli utført under betingelser for god klinisk praksis (GCP), og følger ICH-retningslinjene så godt som mulig. Standard operasjonsprosedyrer (SOPs) vil bli utviklet for alle større operasjoner. En DSMB vil bli etablert for å ivareta rettssaken. Diskusjoner vil bli holdt med DSMB før starten av rettssaken for å identifisere deres krav til rapportering av uønskede hendelser, og disse vil bli oppfylt. DSMB vil også bli konsultert om nødvendigheten av en midlertidig analyse, spesielt for SP-gruppen, da dette stoffet kan vise seg å være ineffektivt.

På hvert studiested vil en lokal lege bli tildelt den lokale sikkerhetsmonitoren. I tilfelle en alvorlig uønsket hendelse forbundet med et studiemedikament, vil den lokale sikkerhetsmonitoren ha fullmakt til å bryte koden for det barnet og, hvis det anses nødvendig å midlertidig suspendere forsøket, før diskusjon med DSMB.

Det foreslås at en klinisk monitor vil bli utnevnt av IPTi-konsortiet for å overvåke alle forsøkene som utføres i dets regi, og det forventes at monitoren vil besøke studiestedet ved minst én anledning i løpet av forsøket og gi råd som vil bidra til å sikre at studien gjennomføres til høyeste kliniske standard.