Kilimandzsáró IPTi Gyógyszeropciók Próba

1. Dizájnt tanulni

   A teljes vizsgálati terv egy randomizált vizsgálat, amely négy kezelési módot tartalmaz, két különböző átviteli környezetben. A négy kezelési rend a következő: (1) placebo, (2) mefloquine; (3) Lapdap; (4) SP. Minden gyógyszert be kell adni a DPT/polio 2, DPT/polio 3 és kanyaró elleni vakcinákkal történő immunizáláskor.

2. Tanulmányi eljárások

A beiratkozási adatbázisból egy héttel a tervezett dátum előtt létrejön a DPT/Polio 2 vakcinázásra váró vizsgálati csecsemők listája minden egyes vizsgálati EPI klinikán egy adott napon.

Amikor a vizsgált csecsemők visszatérnek a DPT& Polio 2-re (1. kapcsolat), a következő eljárásokat kell végrehajtani: (1) a csecsemők besorolása a vizsgálat négy karjának egyikébe; (2) a vizsgált gyógyszer első adagjának beadása és a fennmaradó két gyógyszeradag kiadása otthon, egy vizsgálati területen dolgozó jelenlétében; (3) vérminták gyűjtése Hb-re, maláriaparazitára és vérfoltra a gyógyszerrezisztencia-paraziták és hemoglobinopátiák genetikai markereire; (4) a gondozóknak adott tanácsot, hogy vigyék be gyermekeiket az egészségügyi intézménybe, ha a gyermek a következő tervezett látogatás előtt megbetegszik.

Mindkét vizsgálati területen az első 200 gyermeket az IPTi első kúra beadását követő 7. napon követik nyomon (1a kontaktus), és ujjbegy vérmintát vesznek a hemoglobin meghatározásához és a vérfilm elkészítéséhez.

Amikor a vizsgált csecsemők visszatérnek a DPT& Polio 3-ra (2. kapcsolat), a következő eljárásokat kell végrehajtani: (1) a vizsgált gyógyszerek második kúrájának első adagjának beadása és a fennmaradó két gyógyszeradag kiadása otthon egy tanulmányi területen dolgozó jelenlétében; (2) a gondozóknak adott tanácsot, hogy vigyék be gyermekeiket az egészségügyi intézménybe, ha a gyermek a következő tervezett látogatás előtt megbetegszik.

Amikor a vizsgált csecsemők visszatérnek kanyaró miatt (3. kapcsolat), a következő eljárásokat kell végrehajtani: (1) a vizsgált gyógyszer harmadik kúra első adagjának beadása és a fennmaradó két gyógyszeradag kiadása otthon, tanulmányi területen dolgozó jelenléte; (2) vérminták gyűjtése kanyaró szerológiához; (3) a gondozóknak adott tanács arra, hogy gyermekeiket az egészségügyi intézménybe vigyék, ha a gyermek megbetegszik.

Mindkét vizsgálati területen a második 200 gyermeket az IPTi harmadik kúra beadását követő 7. napon követik nyomon (3a kapcsolat), és ujjbegy vérmintát vesznek a hemoglobin meghatározásához és a vérfilm elkészítéséhez.

A contact3 adatbázisból minden hónapban létrejön azoknak a vizsgált csecsemőknek a listája, akiknek a vizsgálati gyógyszer 3. kúra átvétele után egy hónappal vérvizsgálatra esedékesek. Ezeket a csecsemőket otthon meglátogatja (4-es kapcsolat) egy vizsgálati csoport, és ujjbegyből vett vérmintát (400 μl) vesznek a Hb meghatározásához, a malária paraziták vérfilmjének elkészítéséhez és az anti-VSA antitestek méréséhez. A csecsemők 20%-ának véletlenszerű mintáját 11 hónapos korban vagy a vizsgálati gyógyszer 3. kúra után két hónappal a vizsgálati gyógyszer 3. kúra után (5. kapcsolat) meglátogatják, és ujjbegy vérmintát vesznek a Hb és a vérfilm elkészítéséhez. Egy másik, 20%-os véletlenszerű mintát a gyermekek 12 hónapos korában vagy a 3. gyógyszeres kezelés után 3 hónappal (6. kapcsolat) keresnek fel otthon, és ujjbegy vért vesznek Hb és vérfilm készítéshez. Az a csecsemő, akinek 11 hónapos korában vérmintát vettek, kizárásra kerül a 12 hónapos korban vérmintavételre kiválasztott csecsemőkből. . Az összes vizsgált gyermeket körülbelül 18 hónapos korukban meglátogatják otthon (7. kapcsolattartó), és ujjbegy vérmintát vesznek (400 μl) a Hb meghatározásához, vérfilm előkészítéshez a malária paraziták ellen, valamint az anti-VSA antitestek méréséhez.

Körülbelül 24 hónapos korukban minden gyermeket meglátogatnak otthonában (8. kapcsolattartó), és ujjlenyomatú vérmintát vesznek a malária szűréséhez Optimal mérőpálcikákkal, valamint vérlemezek, szűrőpapír minták és Hb készítéséhez. Ha egy gyermek a mérőpálca-teszt alapján pozitív, jelenleg lázas (hőmérséklet >37,5° C) vagy az elmúlt 2 napban lázas volt, és/vagy az előző héten lázas betegség miatt SP-t szedett, a gyermeket kininnel kezelik.

Ha a mérőpálca teszt pozitív maláriára, és az elmúlt 2 napban nem fordult elő láz, és az elmúlt héten nem használtak SP-t, a gyermek teljes körű kezelést kap a három használt maláriaellenes gyógyszer bármelyikével. IPTi, azaz SP, Lapdap vagy mefloquine esetében, véletlenszerűen kiosztva. A kezelési rend randomizálása 6-os blokkokban történik. A hat borítékból álló blokkon belül kettő LapDap-ot, kettő MQ-t és Lapdap placebót tartalmaz a 2. és 3. napon, kettő pedig SP-t és Lapdap placebót tartalmaz a 2. és 3. napon. A gyermekek 10%-ának véletlenszerű mintáját látogatják meg 3. napon annak felmérésére, hogy a gyógyszereket beadták-e a gyerekeknek, és körülbelül 200 gyermektől (az év során véletlenszerűen kiválasztott) vizeletmintát vesznek a meflokin, dapson és pirimetamin meghatározására nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával. Minden gyermeket, akit maláriaellenes szerrel kezeltek, nyomon követnek a kezelés utáni 14. napon (9. kapcsolat) és a 28. napon (10. kapcsolat). Ezen a két látogatáson ujjbegy vérmintát vesznek a malária parazita vizsgálata céljából, és szűrőpapírmintát vesznek az SP és Lapdap rezisztencia markereinek későbbi meghatározásához.

Tanulmányi csoportok randomizálása és elosztása

A randomizáció egysége egy egyedi csecsemő lesz. A csecsemőket permutált blokk-randomizációval kell besorolni valamelyik vizsgálati csoportba. Minden vizsgálati gyógyszerhez, beleértve a placebót is, 4 csoportkódot rendelnek; minden vizsgálati helyszínen összesen 16 tanulmányi csoport lesz, és ezek színkóddal vannak ellátva. Egy független statisztikus (Dr. Tom Smith) fogja elkészíteni a randomizációs sémát a tanulmány előkészítő szakaszában. 233 blokk 16 buborékcsomagolású vizsgálati gyógyszerből [80 blokk (1280/16 = 80) a magas átviteli területre és 153 blokk (2448/16 = 153) az alacsony átviteli területre] készül, és a vizsgálati gyógyszer kódjai a független statisztikus őrizze meg.

A tablettákat a beadáskor össze kell törni és sziruppal összekeverni. Az első adagot a vizsgálati csoport kijelölt tagja adja be az EPI klinikán. A 2. és 3. napra szánt gyógyszereket buborékcsomagolásban adják ki, és a gondozóknak azt tanácsolják, hogy otthon adják be a gyógyszereket. A gyógyszer megfelelőségi szintjét és mellékhatásait a megfelelőségi értékelő csoport a 2. és 3. napon végzett otthoni látogatások során fogja nyomon követni. Ha a kábítószert nem a gondnokok adtak volna be, a projekt munkatársai a gondnok beleegyezésével adják be a gyógyszereket.

A mefloquin szájon át történő alkalmazása hányást válthat ki klinikai maláriában szenvedő gyermekeknél. A kezdeti három hónapos időszak során megfigyeljük a hányás előfordulását, és ezt az információt jelentjük az Adat-, Biztonsági és Felügyeleti Tanácsnak (DSMB). Ha a hányás előfordulása jelentős, a DSMB javasolhatja, hogy a mefloquin adagolásának ütemezését osztott dózisra (15 mg/kg az 1. napon és 10 mg/kg a 2. napon) módosítsák.

A megfelelőség és a biztonság ellenőrzése

A háromnapos gyógyszeres kezelés betartását a helyszíni személyzet értékeli a 2. és 3. napon tett látogatásaik során. A vizeletmintákat véletlenszerűen gyűjtik a vizsgálat során a 3. napon, és megvizsgálják meflokin, dapson és pirimetamin jelenlétében. nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC).

A vizsgálat egyik fő célja a mefloquine és a Lapdap biztonságosságának és elfogadhatóságának meghatározása az IPTi-hez való használat során. Ez három fő módon fog megvalósulni:

1. A kezelést követő héten bekövetkező hemoglobin-változásokat mérik, és összefüggésbe hozzák a kezelés idején a parazitaemia és/vagy láz jelenlétével vagy hiányával. A 16 kezelési csoport mindegyikének adatait a vizsgálók összegyűjtik, és átadják a DSMB-nek, amely felkéri, hogy törje meg a kódot ezen alanyoknál, és állapítsa meg, van-e aggodalomra ad okot a Hb csökkenése abban a körülbelül 200 csecsemőben, akik Lapdapot kaptak. Lehetővé válik az ezeknél a gyermekeknél kapott eredmények összehasonlítása azokkal a gyerekekkel, akik meflokvint, SP-t vagy placebót kapnak. Ha szükséges, a G-6-P-D állapotot minden olyan gyermeknél meghatározzák, akiknél a Hb-szint csökkenést mutat, és a megfelelő kontrollokban.
2. . A 3. nap utánkövetés időpontjában egy kérdőív kerül kitöltésre, amely a csecsemő egészségi állapotára kérdez rá a gyógyszer beadása óta.
3. . A nemkívánatos események jelentési rendszerét minden, a vizsgálatban részt vevő egészségügyi központban létrehozzák. Minden súlyos nemkívánatos eseményt 48 órán belül jelenteni kell a DSMB elnökének és a GSK-nak.

Az IPTi-hez használt gyógyszereknek nem szabad elnyomniuk az egyidejűleg adott EPI-vakcinákkal szembeni immunválaszt. A kanyaró elleni oltásra gyakorolt ​​hatás a leginkább aggodalomra ad okot. Ezért a kanyaró elleni védőoltás beadása előtt 9 hónapos korban és a vakcina beadása után egy hónappal szérummintát vesznek. Ezekben a mintákban mérhető a DPT antigénekkel szembeni antitestkoncentráció.

A klinikai malária felügyelete

Minden vizsgált csecsemőt arra ösztönöznek, hogy bármilyen betegség esetén vegyen részt a tanulmányozó egészségügyi intézményekben. Ezeken a látogatásokon egészségügyi kérdőívet töltenek ki, és elektronikus hőmérővel rögzítik a hőmérsékletet. Ujjszúrt vérmintát vesznek a Hb és a malária parazita kimutatására, valamint a rezisztencia molekuláris markereinek kimutatására minden olyan csecsemőtől, aki a klinikailag maláriaként diagnosztizált betegségek vizsgálati egészségügyi intézményeiben jár.

A bizonyítottan vagy feltételezhetően maláriában szenvedő gyermekeket kininnel kezelik az MoH irányelveinek megfelelően, az első vonalbeli gyógyszereket követő kezelési kudarcok kezelésére.

Annak biztosítására, hogy az IPTi a vizsgált gyógyszerekkel együtt ne vezessen a súlyos malária vagy vérszegénység előfordulásának visszapattanásához a második életévben, a vizsgálatba bevont összes csecsemőt 24 hónapos koruk eléréséig követik. Második életévük során minden lehetséges malária vagy vérszegénység epizódját dokumentálni fogják a vizsgált területen lévő egészségügyi központban jelentkező csecsemőknél.

A tárgyalás nyomon követése

A vizsgálatot a helyes klinikai gyakorlat (GCP) körülményei között hajtják végre, a lehető legpontosabban követve az ICH irányelveit. Minden fő művelethez szabványos működési eljárásokat (SOP) fognak kidolgozni. A tárgyalás lebonyolítására DSMB-t hoznak létre. A kísérlet megkezdése előtt megbeszéléseket folytatnak a DSMB-vel, hogy meghatározzák a nemkívánatos események jelentésére vonatkozó követelményeiket, és ezek teljesüljenek. A DSMB-vel is konzultálni fognak egy időközi elemzés célszerűségéről, különösen az SP-csoport esetében, mivel ez a gyógyszer hatástalannak bizonyulhat.

Minden vizsgálati helyen egy helyi orvost kell kijelölni a helyi biztonsági megfigyelőnek. A vizsgálati gyógyszerrel kapcsolatos súlyos nemkívánatos esemény esetén a helyi biztonsági megfigyelő felhatalmazást kap arra, hogy megtörje az adott gyermek kódját, és ha szükségesnek ítéli a vizsgálat ideiglenes felfüggesztését, a DSMB-vel való megbeszélés előtt.

Javasoljuk, hogy az IPTi konzorcium jelöljön ki egy klinikai monitort az égisze alatt végzett összes vizsgálat figyelemmel kísérésére, és várhatóan a monitor a vizsgálat során legalább egyszer felkeresi a vizsgálati helyszínt, és olyan tanácsokat ad, amelyek segítenek biztosítsa, hogy a vizsgálatot a legmagasabb klinikai színvonalon hajtsák végre.