Kilimanjaro IPTi Drug Options Trial

1. Studere design

   Det overordnede studiedesign er et randomiseret forsøg med fire behandlingsregimer i to forskellige transmissionsindstillinger. De fire behandlingsregimer er som følger: (1) placebo, (2) mefloquin; (3) Lapdap; (4) SP. Al medicin vil blive givet på tidspunktet for immunisering med DPT/polio 2, DPT/polio 3 og mæslingevacciner.

2. Studieprocedurer

En liste over undersøgelsesbørn, der skal til DPT/Polio 2-vaccination i hver undersøgelses EPI-klinik på en given dato, vil blive genereret fra tilmeldingsdatabasen en uge før den planlagte dato.

Når undersøgelsens spædbørn vender tilbage til DPT& Polio 2 (kontakt 1), vil følgende procedurer blive udført: (1) allokering af spædbørn til en af ​​undersøgelsens fire arme; (2) administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet og dispensering af de resterende to doser lægemiddel, der skal gives derhjemme i nærværelse af en undersøgelsesfeltarbejder; (3) indsamling af blodprøver for Hb, malariaparasit og blodplet for genetiske markører for lægemiddelresistensparasitter og hæmoglobinopatier; (4) råd givet til viceværterne om at bringe deres børn til sundhedscentret, hvis barnet bliver sygt inden næste planlagte besøg.

I begge undersøgelsesområder vil de første 200 børn blive fulgt op på dag 7 efter administration af IPTi første kursus (kontakt 1a), og der vil blive udtaget en fingerprikkeblodprøve til bestemmelse af hæmoglobin og klargøring af blodfilm.

Når forsøgsbørnene vender tilbage til DPT& Polio 3 (kontakt 2), vil følgende procedurer blive udført: (1) administration af den første dosis af den anden kur af undersøgelseslægemidlerne og dispensering af de resterende to doser lægemidler, der skal gives kl. hjem i nærværelse af en studiefeltarbejder; (2) råd givet til plejepersonalet om at bringe deres børn til sundhedscentret, hvis barnet bliver sygt inden næste planlagte besøg.

Når forsøgsbørnene vender tilbage for mæslinger (kontakt 3), vil følgende procedurer blive udført: (1) administration af den første dosis af den tredje kur af undersøgelsesmedicinen og dispensering af de resterende to doser lægemidler, der skal gives hjemme i tilstedeværelsen af ​​en studiefeltarbejder; (2) indsamling af blodprøver til mæslingeserologi; (3) råd givet til plejepersonalet om at bringe deres børn til sundhedscentret, hvis barnet bliver sygt.

I begge undersøgelsesområder vil de 2. 200 børn blive fulgt op på dag 7 efter administration af IPTi tredje forløb (kontakt 3a), og der vil blive udtaget en fingerprikkeblodprøve til bestemmelse af hæmoglobin og forberedelse af blodfilm.

En liste over undersøgelsesbørn, der skal til blodundersøgelse en måned efter at have modtaget kursus 3 af undersøgelseslægemidlerne, vil blive genereret fra kontakt3-databasen hver måned. Disse spædbørn vil blive besøgt i hjemmet (kontakt 4) af et undersøgelseshold, og en fingerprikkeblodprøve (400 μl) vil blive indsamlet til bestemmelse af Hb, blodfilmsforberedelse for malariaparasitter og måling af anti-VSA-antistoffer. En tilfældig prøve på 20 % af spædbørn vil blive besøgt i hjemmet ved 11 måneders alderen eller to måneder efter 3. kur med undersøgelseslægemidlet (kontakt 5), og der vil blive udtaget en fingerprikkeblodprøve til Hb og blodfilmspræparation. Endnu en tilfældig prøve på 20 % af børnene vil blive besøgt i hjemmet ved 12 måneders alderen eller 3 måneder efter 3. kur med lægemidlet (kontakt 6), og der vil blive opsamlet et fingerprikkeblod til Hb og blodfilmsforberedelse. Spædbørn, der har fået taget en blodprøve i en alder af 11 måneder, vil blive udelukket fra prøven af ​​spædbørn, der er udvalgt til indsamling af blodprøver ved 12 måneders alderen. . Alle undersøgelsesbørn vil blive besøgt hjemme i en alder af cirka 18 måneder (kontakt 7), og der vil blive udtaget en fingerprikkeblodprøve (400 μl) til bestemmelse af Hb, præparation af blodfilm til malariaparasitter og måling af anti-VSA-antistoffer.

Alle børn vil blive besøgt hjemme i en alder af ca. 24 måneder (kontakt 8), og der vil blive udtaget fingerstiksblodprøve til screening for malaria ved hjælp af Optimal målepinde og også til klargøring af blodglas, filterpapirprøver og Hb. Hvis et barn er positivt ved en oliepindstest, har det i øjeblikket feber (Temperatur >37,5° C) eller har haft feber i anamnesen inden for de seneste 2 dage og/eller har taget SP for en febril sygdom i løbet af den foregående uge, vil barnet blive behandlet med kinin.

Hvis målepindstesten er positiv for malaria, og der ikke er nogen historie med feber inden for de sidste 2 dage og ingen historie med brug af SP inden for den seneste uge, vil barnet få et fuldt behandlingsforløb med et af de tre anvendte antimalariamidler for IPTi dvs. SP, Lapdap eller mefloquin, fordelt tilfældigt. Randomiseringen af ​​behandlingsregimet vil blive udført i blokke af 6. Inden for hver blok på seks kuverter vil to indeholde LapDap, to vil indeholde MQ og Lapdap placebo for dag 2 og 3, to vil indeholde SP og Lapdap placebo for dag 2 og 3. En tilfældig prøve på 10 % af børnene vil blive besøgt d. dag 3 for at vurdere, om stofferne blev givet til børnene, og der vil blive taget en urinprøve fra ca. 200 børn (udvalgt tilfældigt gennem året) til test for mefloquin, dapson og pyrimethamin ved hjælp af højtydende væskekromatografi. Alle børn, der blev behandlet med et malariapræparat, vil blive fulgt op på dag 14 efter behandling (kontakt 9) og på dag 28 (kontakt 10). Ved disse to besøg vil der blive taget en fingerprikkeblodprøve til undersøgelse af malariaparasit og en filterpapirprøve opnået til efterfølgende bestemmelse af resistensmarkører over for SP og Lapdap.

Randomisering og tildeling af studiegrupper

Randomiseringsenheden vil være et individuelt spædbarn. Spædbørn vil blive allokeret til en af ​​undersøgelsesgrupperne ved permuteret blokrandomisering. Hvert forsøgslægemiddel, inklusive placebo, vil blive tildelt 4 gruppekoder; der vil være 16 studiegrupper i alt på hvert studiested, og disse vil være farvekodede. En uafhængig statistiker (Dr. Tom Smith) vil forberede randomiseringsskemaet under undersøgelsens forberedende fase. 233 blokke med 16 blisterpakninger med undersøgelseslægemidler [80 blokke (1280/16 = 80) til området med høj transmission og 153 blokke (2448/16 = 153) for området med lav transmission] vil blive forberedt, og undersøgelseslægemiddelkoderne vil opbevares af den uafhængige statistiker.

Tabletterne vil blive knust og blandet med sirup på tidspunktet for administration. Den første dosis vil blive administreret på EPI-klinikken af ​​et udpeget medlem af undersøgelsesteamet. Lægemidlerne til dag 2 og 3 udleveres i blisterpakninger, og viceværterne vil blive rådet til at administrere stofferne derhjemme. Niveauet af overensstemmelse og bivirkninger af lægemidlet vil blive overvåget af overensstemmelsesvurderingsteamet under hjemmebesøg foretaget på dag 2 og dag 3. Hvis lægemidler ikke var givet af viceværtene, vil projektpersonalet administrere lægemidlerne med viceværtens samtykke.

Oral administration af mefloquin kan fremkalde opkastning hos børn, der lider af klinisk malaria. Vi vil observere forekomsten af ​​opkastninger over en indledende periode på tre måneder og rapportere disse oplysninger til Data, Safety and Monitoring Board (DSMB). Hvis forekomsten af ​​opkastning er signifikant, kan DSMB anbefale, at skemaet for administration af mefloquin ændres til en delt dosis (15 mg/kg på dag 1 og 10 mg/kg på dag 2).

Overvågning af overholdelse og sikkerhed

Overholdelse af de tre dages medicin vil blive vurderet af feltpersonalet under deres besøg på dag 2 og 3. Urinprøver vil blive indsamlet på tilfældig basis i løbet af forsøget på dag 3 besøg og testet for mefloquin, dapson og pyrimethamin ved hjælp af højtydende væskekromatografi (HPLC).

Bestemmelse af sikkerheden og acceptabiliteten af ​​mefloquin og Lapdap, når de anvendes til IPTi, vil være et hovedformål med undersøgelsen. Dette vil blive opnået på tre hovedmåder:

1. Ændringer i hæmoglobin i løbet af ugen efter behandling vil blive målt og relateret til tilstedeværelse eller fravær af parasitæmi og/eller feber på behandlingstidspunktet. Data for hver af de 16 behandlingsgrupper vil blive indsamlet af efterforskerne og givet til DSMB, som vil blive bedt om at bryde koden for disse forsøgspersoner og for at afgøre, om der er nogen bekymring over et fald i Hb hos de omkring 200 spædbørn, som har modtaget Lapdap. Det vil være muligt at sammenligne fund hos disse børn med de børn, der får mefloquin, SP eller placebo. Hvis det er nødvendigt, vil G-6-P-D status blive bestemt hos alle børn, der viser et fald i Hb, og i matchede kontroller.
2. . På tidspunktet for dag 3-opfølgningen vil der blive udfyldt et spørgeskema, som spørger om spædbarnets helbred siden tidspunktet for lægemiddeladministration.
3. . Der vil blive etableret et rapporteringssystem for bivirkninger i hvert af de sundhedscentre, der deltager i forsøget. Enhver alvorlig uønsket hændelse vil blive rapporteret til formanden for DSMB og til GSK inden for 48 timer.

Lægemidler, der anvendes til IPTi, må ikke have nogen undertrykkende virkning på immunresponset på EPI-vacciner givet samtidig. Indvirkningen på mæslingevaccination er det spørgsmål, der giver størst bekymring. Derfor vil der blive udtaget en serumprøve i en alder af 9 måneder før indgivelse af mæslingevaccination og en måned efter indgivelse af vaccinen. Antistofkoncentrationer mod DPT-antigener kan måles i disse prøver.

Overvågning af klinisk malaria

Alle undersøgelsesbørn vil blive opfordret til at deltage i undersøgelsens sundhedsfaciliteter for enhver sygdom. Ved disse besøg vil der blive udfyldt et sundhedsspørgeskema og temperaturen registreret ved hjælp af et elektronisk termometer. En blodprøve med fingerprikker vil blive indsamlet for Hb og malariaparasitter og til påvisning af molekylære markører for resistens fra alle spædbørn, der deltager i undersøgelsens sundhedsfaciliteter for enhver sygdom, der er klinisk diagnosticeret som malaria.

Børn med påvist eller formodet malaria vil blive behandlet med kinin i henhold til MoHs retningslinjer for håndtering af behandlingssvigt efter førstelinjemedicin.

For at sikre, at IPTi med nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne ikke fører til et opsving i forekomsten af ​​alvorlig malaria eller anæmi i løbet af det andet leveår, vil alle spædbørn, der er indskrevet i undersøgelsen, blive fulgt, indtil de når en alder af 24 måneder. I løbet af deres andet leveår vil alle episoder med mulig malaria eller anæmi hos spædbørn, der kommer på sundhedscenter i undersøgelsesområdet, blive dokumenteret.

Overvågning af forsøget

Forsøget vil blive udført under betingelser for god klinisk praksis (GCP), der følger ICH-retningslinjerne så tæt som muligt. Standarddriftsprocedurer (SOP'er) vil blive udviklet for alle større operationer. En DSMB vil blive etableret til at tage sig af retssagen. Drøftelser vil blive afholdt med DSMB før starten af ​​forsøget for at identificere deres krav til rapportering af uønskede hændelser, og disse vil blive opfyldt. DSMB vil også blive konsulteret om tilrådeligheden af ​​en foreløbig analyse, især for SP-gruppen, da dette lægemiddel kan vise sig at være ineffektivt.

På hvert undersøgelsessted vil en lokal læge blive udpeget til at være den lokale sikkerhedsmonitor. I tilfælde af en alvorlig uønsket hændelse forbundet med et forsøgslægemiddel, vil den lokale sikkerhedsmonitor være bemyndiget til at bryde koden for det pågældende barn og, hvis det anses for nødvendigt midlertidigt at suspendere forsøget, før drøftelse med DSMB.

Det foreslås, at der udpeges en klinisk monitor af IPTi-konsortiet til at overvåge alle de forsøg, der udføres i dets regi, og det forventes, at monitoren vil besøge undersøgelsesstedet ved mindst én lejlighed i løbet af forsøget og give råd, der vil hjælpe med at sikre, at undersøgelsen udføres til den højeste kliniske standard.