Kilimanjaro IPTi-onderzoek naar medicijnopties

1. Studie ontwerp

   Het algemene onderzoeksontwerp is een gerandomiseerde studie van vier behandelingsregimes in twee verschillende transmissie-instellingen. De vier behandelingsregimes zijn als volgt: (1) placebo, (2) mefloquine; (3) lapdap; (4) SP. Alle medicijnen worden gegeven op het moment van immunisatie met DPT/polio 2-, DPT/polio 3- en mazelenvaccins.

2. Studie procedures

Een week voorafgaand aan de geplande datum wordt een lijst gegenereerd met de studiebaby's die op een bepaalde datum in elke studie-EPI-kliniek een DPT-/polio 2-vaccinatie moeten krijgen.

Wanneer de studiebaby's terugkeren voor DPT& Polio 2 (contact 1) zullen de volgende procedures worden uitgevoerd: (1) toewijzing van baby's aan een van de vier takken van de studie; (2) toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en verstrekking van de resterende twee doses van het geneesmiddel die thuis moeten worden toegediend in aanwezigheid van een veldwerker van het onderzoek; (3) verzameling van bloedmonsters voor Hb, malariaparasiet en bloedvlek voor genetische markers van geneesmiddelresistentieparasieten en hemoglobinopathieën; (4) advies aan de verzorgers om hun kinderen naar de gezondheidsinstelling te brengen als het kind ziek wordt vóór het volgende geplande bezoek.

In beide studiegebieden zullen de eerste 200 kinderen worden gevolgd op dag 7 na toediening van de eerste kuur IPTi (contact 1a) en zal een bloedmonster via een vingerprik worden afgenomen voor bepaling van hemoglobine en voorbereiding van bloedfilm.

Wanneer de onderzoeksbaby's terugkeren voor DPT& Polio 3 (contact 2) zullen de volgende procedures worden uitgevoerd: (1) toediening van de eerste dosis van de tweede kuur van de onderzoeksgeneesmiddelen en afgifte van de resterende twee doses geneesmiddelen die op thuis in aanwezigheid van een studieveldwerker; (2) advies aan de verzorgers om hun kinderen naar de gezondheidsinstelling te brengen als het kind ziek wordt vóór het volgende geplande bezoek.

Wanneer de studiebaby's terugkeren voor mazelen (contact 3) zullen de volgende procedures worden uitgevoerd: (1) toediening van de eerste dosis van de derde kuur van de studiegeneesmiddelen en verstrekking van de resterende twee doses geneesmiddelen die thuis in de aanwezigheid van een studieveldwerker; (2) verzameling van bloedmonsters voor mazelenserologie; (3) advies aan de verzorgers om hun kinderen naar de gezondheidsinstelling te brengen als het kind ziek wordt.

In beide studiegebieden zullen de tweede 200 kinderen worden gevolgd op dag 7 na toediening van IPTi derde kuur (contact 3a) en zal een vingerprik bloedmonster worden afgenomen voor bepaling van hemoglobine en voorbereiding van bloedfilm.

Een lijst van onderzoeksbaby's die een maand na ontvangst van kuur 3 van de onderzoeksgeneesmiddelen bloedonderzoek moeten ondergaan, zal elke maand worden gegenereerd uit de contact3-database. Deze baby's worden thuis bezocht (contact 4) door een onderzoeksteam en er wordt via een vingerprik bloed afgenomen (400 μl) voor bepaling van Hb, bloedfilmpreparatie voor malariaparasieten en meting van anti-VSA-antistoffen. Een willekeurige steekproef van 20% van de baby's zal thuis worden bezocht op de leeftijd van 11 maanden of twee maanden na de 3e kuur van het onderzoeksgeneesmiddel (contact 5) en er zal een bloedmonster met een vingerprik worden afgenomen voor Hb- en bloedfilmpreparatie. Een andere steekproef van 20% van de kinderen wordt op 12 maanden of 3 maanden na de 3e kuur (contact 6) thuis bezocht en er wordt via een vingerprik bloed afgenomen voor Hb en bloedfilmpreparatie. Baby's bij wie op de leeftijd van 11 maanden een bloedmonster is afgenomen, worden uitgesloten van de steekproef van baby's die zijn geselecteerd voor het afnemen van bloedmonsters op de leeftijd van 12 maanden. . Alle studiekinderen worden op de leeftijd van ongeveer 18 maanden (contact 7) thuis bezocht en er wordt via een vingerprik bloed afgenomen (400 μl) voor Hb-bepaling, bloedfilmpreparaten voor malariaparasieten en het meten van anti-VSA-antistoffen.

Alle kinderen worden op de leeftijd van ongeveer 24 maanden (contact 8) thuis bezocht en er wordt via een vingerprik bloed afgenomen voor screening op malaria met Optimal dipsticks en ook voor het maken van bloedglaasjes, filtreerpapier en Hb. Als een kind positief is door middel van een peilstoktest, heeft het momenteel koorts (temperatuur >37,5 °C). C) of een voorgeschiedenis van koorts heeft in de afgelopen 2 dagen, en/of een voorgeschiedenis heeft van het nemen van SP voor een ziekte met koorts in de voorgaande week, zal het kind behandeld worden met kinine.

Als de peilstoktest positief is voor malaria en er is geen voorgeschiedenis van koorts in de afgelopen 2 dagen en geen voorgeschiedenis van gebruik van SP in de afgelopen week, krijgt het kind een volledige behandelingskuur met een van de drie gebruikte antimalariamiddelen. voor IPTi dwz SP, Lapdap of mefloquine, willekeurig toegewezen. De randomisatie van het behandelingsregime vindt plaats in blokken van 6. Binnen elk blok van zes enveloppen bevatten twee enveloppen LapDap, twee bevatten MQ en Lapdap-placebo voor dag 2 en 3, twee bevatten SP en Lapdap-placebo voor dag 2 en 3. Een willekeurige steekproef van 10% van de kinderen wordt bezocht op dag 3 om te beoordelen of de medicijnen aan de kinderen zijn gegeven en er zal een urinemonster worden genomen van ongeveer 200 kinderen (willekeurig geselecteerd gedurende het hele jaar) om te testen op mefloquine, dapson en pyrimethamine met behulp van hoogwaardige vloeistofchromatografie. Alle kinderen die werden behandeld met een antimalariamiddel worden gevolgd op dag 14 na de behandeling (contact 9) en op dag 28 (contact 10). Bij deze twee bezoeken zal een bloedmonster met een vingerprik worden genomen voor onderzoek van de malariaparasiet en een filterpapiermonster worden verkregen voor de daaropvolgende bepaling van resistentiemarkers tegen SP en Lapdap.

Randomisatie en toewijzing van studiegroepen

De eenheid van randomisatie zal een individuele baby zijn. Baby's zullen worden toegewezen aan een van de onderzoeksgroepen door gepermuteerde blokrandomisatie. Elk onderzoeksgeneesmiddel, inclusief placebo, krijgt 4 groepscodes toegewezen; er zullen in totaal 16 studiegroepen zijn op elke onderzoekslocatie en deze zullen een kleurcode hebben. Een onafhankelijke statisticus (dr. Tom Smith) zal tijdens de voorbereidende fase van het onderzoek het randomisatieschema opstellen. Er zullen 233 blokken van 16 blisterverpakkingen met studiegeneesmiddelen [80 blokken (1280/16 = 80) voor het gebied met hoge transmissie en 153 blokken (2448/16 = 153) voor het gebied met lage transmissie] worden voorbereid en de codes van het onderzoeksgeneesmiddel zullen worden bijgehouden door de onafhankelijke statisticus.

De tabletten worden fijngemaakt en vermengd met stroop op het moment van toediening. De eerste dosis zal worden toegediend in de EPI-kliniek door een aangewezen lid van het onderzoeksteam. De medicijnen voor dag 2 en 3 worden in blisterverpakkingen verstrekt en de verzorgers wordt geadviseerd de medicijnen thuis toe te dienen. Het nalevingsniveau en de bijwerkingen van het medicijn zullen worden gecontroleerd door het nalevingsbeoordelingsteam tijdens huisbezoeken op dag 2 en dag 3. Als er geen medicijnen zijn gegeven door de verzorgers, zal het projectpersoneel de medicijnen toedienen met toestemming van de verzorger.

Orale toediening van mefloquine kan braken opwekken bij kinderen die lijden aan klinische malaria. We observeren de incidentie van braken gedurende een eerste periode van drie maanden en rapporteren deze informatie aan de Data, Safety and Monitoring Board (DSMB). Als de incidentie van braken significant is, kan de DSMB aanbevelen om het toedieningsschema van mefloquine te wijzigen in een gesplitste dosis (15 mg/kg op dag 1 en 10 mg/kg op dag 2).

Toezien op naleving en veiligheid

Naleving van de driedaagse medicatie zal worden beoordeeld door veldpersoneel tijdens hun bezoeken op dag 2 en 3. Tijdens het bezoek op dag 3 zullen op willekeurige basis urinemonsters worden verzameld en getest op mefloquine, dapson en pyrimethamine met behulp van hogedrukvloeistofchromatografie (HPLC).

Het bepalen van de veiligheid en aanvaardbaarheid van mefloquine en Lapdap bij gebruik voor IPTi zal een belangrijk doel van het onderzoek zijn. Dit zal op drie hoofdmanieren worden bereikt:

1. Veranderingen in hemoglobine tijdens de week na de behandeling zullen worden gemeten en gerelateerd aan de aan- of afwezigheid van parasitemie en/of koorts op het moment van de behandeling. Gegevens voor elk van de 16 behandelingsgroepen zullen door de onderzoekers worden verzameld en aan de DSMB worden gegeven, die zal worden gevraagd de code voor deze proefpersonen te breken en te bepalen of er enige bezorgdheid bestaat over een daling van het Hb bij de ongeveer 200 baby's die Lapdap hebben ontvangen. Het zal mogelijk zijn om bevindingen bij deze kinderen te vergelijken met die kinderen die mefloquine, SP of placebo krijgen. Indien nodig wordt de G-6-P-D-status bepaald bij kinderen die een Hb-daling vertonen en bij gematchte controles.
2. . Op het moment van de follow-up op dag 3 zal een vragenlijst worden ingevuld waarin wordt gevraagd naar de gezondheid van het kind sinds de toediening van het geneesmiddel.
3. . In elk van de gezondheidscentra die aan het onderzoek deelnemen, zal een meldingssysteem voor ongewenste voorvallen worden opgezet. Elke ernstige bijwerking wordt binnen 48 uur gemeld aan de voorzitter van de DSMB en aan GSK.

Geneesmiddelen die voor IPTi worden gebruikt, mogen de immuunrespons op gelijktijdig toegediende EPI-vaccins niet onderdrukken. Een impact op de mazelenvaccinatie is het punt van de meeste zorg. Daarom zal op de leeftijd van 9 maanden voor toediening van de mazelenvaccinatie en één maand na toediening van het vaccin een serummonster worden afgenomen. Antilichaamconcentraties tegen DPT-antigenen kunnen in deze monsters worden gemeten.

Surveillance van klinische malaria

Alle studiebaby's zullen worden aangemoedigd om de gezondheidsfaciliteiten van de studie te bezoeken voor elke ziekte. Bij deze bezoeken wordt een gezondheidsvragenlijst ingevuld en wordt de temperatuur geregistreerd met behulp van een elektronische thermometer. Er zal een bloedmonster met een vingerprik worden afgenomen voor Hb en malariaparasiet en voor detectie van moleculaire markers van resistentie van alle baby's die de onderzoeksgezondheidsfaciliteiten bezoeken voor elke ziekte die klinisch wordt gediagnosticeerd als malaria.

Kinderen met bewezen of vermoedelijke malaria zullen worden behandeld met kinine volgens de MoH-richtlijnen voor het omgaan met mislukte behandelingen na eerstelijnsgeneesmiddelen.

Om ervoor te zorgen dat IPTi met een van de onderzoeksgeneesmiddelen niet leidt tot een heropleving van de incidentie van ernstige malaria of bloedarmoede tijdens het tweede levensjaar, zullen alle baby's die deelnemen aan de studie worden gevolgd tot ze de leeftijd van 24 maanden bereiken. Tijdens hun tweede levensjaar zullen alle episoden van mogelijke malaria of bloedarmoede bij zuigelingen die zich melden bij het gezondheidscentrum in het studiegebied worden gedocumenteerd.

Bewaking van de proef

De proef zal worden uitgevoerd onder voorwaarden van goede klinische praktijk (GCP), waarbij de ICH-richtlijnen zo nauw mogelijk worden gevolgd. Voor alle grote operaties zullen Standard Operating Procedures (SOP's) worden ontwikkeld. Er zal een DSMB worden opgericht om het proces te begeleiden. Voorafgaand aan de start van het onderzoek zullen besprekingen worden gevoerd met de DSMB om hun vereisten voor het melden van bijwerkingen vast te stellen en hieraan zal worden voldaan. Ook zal de DSMB worden geraadpleegd over de wenselijkheid van een tussentijdse analyse, met name voor de SP-fractie, aangezien dit middel mogelijk ineffectief blijkt te zijn.

Op elke onderzoekslocatie zal een lokale arts worden aangewezen als lokale veiligheidsmonitor. In het geval van een ernstige bijwerking geassocieerd met een onderzoeksgeneesmiddel, zal de lokale veiligheidsmonitor bevoegd zijn om de code voor dat kind te breken en, als het nodig wordt geacht om de proef tijdelijk op te schorten, voorafgaand aan overleg met de DSMB.

Er wordt voorgesteld dat het IPTi-consortium een ​​klinische monitor zal aanstellen om alle onderzoeken die onder zijn auspiciën worden uitgevoerd te monitoren en er wordt verwacht dat de monitor tijdens de studie ten minste één keer de onderzoekslocatie zal bezoeken en advies zal geven dat zal helpen om ervoor te zorgen dat de studie wordt uitgevoerd volgens de hoogste klinische standaard.