キリマンジャロ IPTi 薬物オプション試験

1. 研究デザイン

   全体的な研究デザインは、2 つの異なる伝送設定での 4 つの治療計画の無作為化試験です。 4 つの治療計画は次のとおりです。(1) プラセボ、(2) メフロキン。 (3) ラップダップ; (4)SP。 すべての薬は、DPT/ポリオ 2、DPT/ポリオ 3、麻疹ワクチンの予防接種時に投与されます。

2. 研究手順

所定の日に各研究 EPI クリニックで DPT/ポリオ 2 ワクチン接種が予定されている研究乳児のリストは、予定日の 1 週間前に登録データベースから生成されます。

研究対象の乳児が DPT およびポリオ 2 のために戻ってきた場合 (連絡先 1)、次の手順が実行されます。 (2) 治験フィールドワーカーの立会いの下、自宅で投与される治験薬の最初の用量の投与および残りの 2 用量の薬剤の調剤; (3) Hb、マラリア原虫、および薬剤耐性寄生虫とヘモグロビン症の遺伝子マーカーの血液スポットの血液サンプルの収集。 (4) 子供が次回の予定された訪問の前に病気になった場合、子供を医療施設に連れて行くように保護者に与えられたアドバイス。

両方の研究地域で、最初の 200 人の子供が、IPTi の最初のコースの投与後 7 日目に追跡調査され (連絡先 1a)、ヘモグロビンの測定と血液フィルムの準備のために指刺し血液サンプルが収集されます。

研究対象の乳児が DPT & ポリオ 3 (連絡先 2) のために戻ってくると、次の手順が実行されます。研究フィールドワーカーの前で家に帰ります。 (2) 子供が次回の予定された訪問の前に病気になった場合、子供を医療施設に連れて行くように保護者に与えられたアドバイス。

研究対象の乳児が麻疹のために戻ってきたとき (連絡先 3)、次の手順が実行されます。研究フィールドワーカーの存在; (2) はしかの血清学のための血液サンプルの収集。 (3) 子供が病気になった場合、子供を医療施設に連れて行くように保護者に与えられたアドバイス。

両方の研究地域で、2番目の200人の子供は、IPTiの3番目のコースの投与後7日目に追跡調査され（連絡先3a）、ヘモグロビンの測定と血液フィルムの準備のために指刺し血液サンプルが収集されます。

試験薬のコース 3 を受けてから 1 か月後に血液検査の予定である試験乳児のリストが、contact3 データベースから毎月生成されます。 これらの乳児は、研究チームによって自宅を訪問され（連絡先4）、Hbの測定、マラリア原虫の血液フィルムの調製、および抗VSA抗体の測定のために、指刺し血サンプル（400μl）が収集されます。 乳児の 20% の無作為サンプルは、生後 11 か月または治験薬の 3 回目のコースの 2 か月後 (連絡先 5) に自宅を訪問し、Hb および血液フィルムの準備のために指を刺して血液サンプルを採取します。 20％の子供の別の無作為サンプルは、生後12か月または薬物の3回目のコースの3か月後（連絡先6）に自宅を訪問し、Hbおよび血液フィルムの準備のために指を刺して血液を採取します。 11 か月齢で血液サンプルを採取した乳児は、12 か月齢で血液サンプルを採取するために選択された乳児のサンプルから除外されます。 . すべての研究の子供たちは、約18か月の年齢で自宅を訪問され（連絡先7）、Hbの測定、マラリア原虫の血液フィルムの準備、および抗VSA抗体の測定のために指刺し血サンプル（400μl）が取得されます。

すべての子供は生後約24か月で自宅を訪問され（連絡先8）、最適なディップスティックを使用したマラリアのスクリーニングと、血液スライド、ろ紙サンプル、およびHbの準備のために、指刺し血液サンプルが取得されます。 子供がディップスティック検査で陽性の場合、現在熱があります (体温 >37.5°) C) または過去 2 日間に発熱の既往がある、および/または前の週に熱性疾患のために SP を服用した既往がある場合、子供はキニーネで治療されます。

ディップスティック検査でマラリアが陽性で、過去 2 日間に発熱歴がなく、過去 1 週間に SP の使用歴がない場合、使用した 3 つの抗マラリア薬のいずれかによる完全な治療コースが子供に与えられます。 IPTi の場合、SP、Lapdap、または mefloquine がランダムに割り当てられます。 治療計画の無作為化は、6 のブロックで行われます。 6 つの封筒の各ブロック内で、2 つには LapDap が含まれ、2 つには 2 日目と 3 日目に MQ と Lapdap プラセボが含まれ、2 つには 2 日目と 3 日目に SP と Lapdap プラセボが含まれます。薬物が子供たちに投与されたかどうかを評価するために3日目に、高速液体クロマトグラフィーを使用してメフロキン、ダプソン、およびピリメタミンを検査するために、尿サンプルが約200人の子供（年間を通じて無作為に選択された）から採取されます。 抗マラリア薬で治療されたすべての子供は、治療後14日目（連絡先9）および28日目（連絡先10）にフォローアップされます。 これらの2回の訪問で、マラリア原虫の検査のために指刺し血液サンプルが採取され、その後のSPおよびLapdapに対する耐性マーカーの決定のために濾紙サンプルが採取されます。

研究グループの無作為化と割り当て

無作為化の単位は個々の乳児になります。 幼児は、順列ブロック無作為化によって研究グループの1つに割り当てられます。 プラセボを含む各治験薬には、4 つのグループ コードが割り当てられます。各研究サイトには合計 16 の研究グループがあり、これらは色分けされます。 独立した統計学者 (Dr Tom Smith) は、研究の準備段階で無作為化スキームを準備します。 治験薬 16 ブリスターパック 233 ブロック [高透過領域 80 ブロック (1280/16 = 80)、低透過領域 153 ブロック (2448/16 = 153)] を作成し、治験薬コードを作成します。独立した統計学者によって保持されます。

錠剤は投与時に粉砕し、シロップと混合します。 最初の用量は、研究チームの指定されたメンバーによってEPIクリニックで投与されます。 2日目と3日目の薬はブリスターパックで調剤され、世話人は自宅で薬を投与するようにアドバイスされます. コンプライアンスのレベルと薬物の副作用は、2日目と3日目に行われる家庭訪問中にコンプライアンス評価チームによって監視されます. 世話人が薬を投与していない場合は、プロジェクトスタッフが世話人の同意を得て薬を投与します。

メフロキンの経口投与は、臨床マラリアに苦しむ子供に嘔吐を誘発する可能性があります。 最初の 3 か月間、嘔吐の発生率を観察し、この情報を Data, Safety and Monitoring Board (DSMB) に報告します。 嘔吐の発生率が高い場合、DSMB は、メフロキン投与のスケジュールを分割用量 (1 日目に 15 mg/kg、2 日目に 10 mg/kg) に変更することを推奨する場合があります。

コンプライアンスと安全性の監視

3日間の投薬の順守は、2日目と3日目の訪問中にフィールドスタッフによって評価されます。尿サンプルは、3日目の訪問時に試験の過程で無作為に収集され、メフロキン、ダプソン、およびピリメタミンについてテストされます高速液体クロマトグラフィー (HPLC) を使用します。

IPTi に使用した場合のメフロキンとラップダップの安全性と許容性を判断することが、この研究の主な目的となります。 これは、主に次の 3 つの方法で実現されます。

1. 治療後の1週間のヘモグロビンの変化を測定し、治療時の寄生虫血症および/または発熱の有無に関連付けます。 16 の治療グループのそれぞれのデータは、研究者によって照合され、DSMB に提供されます。DSMB は、これらの被験者のコードを解読し、約 200 人の乳児の Hb の低下に懸念があるかどうかを判断するよう求められます。ラップダップを受け取りました。 これらの子供たちの調査結果を、メフロキン、SP、またはプラセボを投与された子供たちと比較することが可能になります. 必要に応じて、G-6-P-D ステータスは、Hb の低下を示すすべての子供と対応するコントロールで決定されます。
2. . 3日目のフォローアップ時に、薬剤投与時からの乳児の健康状態を尋ねるアンケートに記入します。
3. .有害事象報告システムは、治験に参加する各ヘルスセンターで確立されます。 重大な有害事象は、DSMB の議長および GSK に 48 時間以内に報告されます。

IPTi に使用される薬剤は、同時に投与される EPI ワクチンに対する免疫応答を抑制するものであってはなりません。 はしかの予防接種への影響は、最も懸念される問題です。 したがって、血清サンプルは、麻しんワクチンを投与する前の9か月とワクチンの投与後1か月の年齢で収集されます。 DPT 抗原に対する抗体濃度は、これらのサンプルで測定することができます。

臨床マラリアの監視

すべての研究乳児は、病気に備えて研究保健施設に通うことが奨励されます。 これらの訪問では、健康アンケートに記入し、電子体温計を使用して体温を記録します。 臨床的にマラリアと診断された病気の研究医療施設に通うすべての乳児から、Hbおよびマラリア原虫、および耐性の分子マーカーの検出のために、指刺し血液サンプルが収集されます。

マラリアが証明されている、または推定されている子供は、第一選択薬による治療の失敗を管理するための保健省のガイドラインに従って、キニーネで治療されます。

IPTi と治験薬のいずれかが生後 2 年目の重度のマラリアまたは貧血の発生率のリバウンドにつながらないことを確認するために、治験に登録されたすべての乳児は、生後 24 か月に達するまで追跡されます。 生後2年目に、研究地域の保健センターに現れた乳児のマラリアまたは貧血の可能性のあるすべてのエピソードが記録されます。

治験のモニタリング

治験は、ICH ガイドラインにできる限り厳密に従って、臨床試験の実施条件 (GCP) の条件下で実施されます。 すべての主要な操作について、標準操作手順 (SOP) が作成されます。 DSMB は、試験の世話をするために設立されます。 有害事象報告の要件を特定するために、治験の開始前にDSMBと話し合いが行われ、これらが満たされます。 DSMB はまた、この薬が無効であることが証明される可能性があるため、特に SP グループの中間分析の妥当性についても相談されます。

各治験実施施設では、地域の医師が地域の安全監視者として割り当てられます。 治験薬に関連する重大な有害事象が発生した場合、現地の安全性監視員は、その子供のコードを解読する権限を与えられます。また、治験を一時的に中断する必要があると判断された場合は、DSMB との話し合いに先立ちます。

IPTi コンソーシアムは、その後援の下で実施されるすべての試験を監視するために臨床モニターを任命することが提案されており、モニターは、試験中に少なくとも 1 回は試験施設を訪れ、次のことに役立つアドバイスを提供することが期待されます。研究が最高の臨床基準で実施されていることを確認してください。