Kilimanjaro IPTi Drug Options Trial

1. Progettazione dello studio

   Il disegno complessivo dello studio è uno studio randomizzato di quattro regimi di trattamento in due diverse impostazioni di trasmissione. I quattro regimi di trattamento sono i seguenti: (1) placebo, (2) meflochina; (3) computer portatile; (4) SP. Tutti i farmaci verranno somministrati al momento dell'immunizzazione con DPT/polio 2, DPT/polio 3 e vaccini contro il morbillo.

2. Procedure di studio

Una settimana prima della data programmata, dal database delle iscrizioni verrà generato un elenco dei neonati dello studio che dovranno sottoporsi alla vaccinazione DPT/Polio 2 in ciascuna clinica EPI dello studio in una determinata data.

Quando i neonati dello studio torneranno per DPT e Polio 2 (contatto 1) verranno eseguite le seguenti procedure: (1) assegnazione dei neonati a uno dei quattro bracci dello studio; (2) somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio e dispensazione delle restanti due dosi del farmaco da somministrare a domicilio in presenza di un operatore sul campo dello studio; (3) raccolta di campioni di sangue per Hb, parassita della malaria e macchia di sangue per marcatori genetici di parassiti resistenti ai farmaci ed emoglobinopatie; (4) consiglio dato agli assistenti di portare i loro bambini alla struttura sanitaria se il bambino si ammala prima della successiva visita programmata.

In entrambe le aree di studio, i primi 200 bambini saranno seguiti il ​​giorno 7 dopo la somministrazione del primo corso IPTi (contatto 1a) e verrà prelevato un campione di sangue dal dito per la determinazione dell'emoglobina e la preparazione dello striscio di sangue.

Quando i neonati dello studio torneranno per DPT e Polio 3 (contatto 2) verranno eseguite le seguenti procedure: (1) somministrazione della prima dose del secondo corso dei farmaci in studio e dispensazione delle restanti due dosi di farmaci da somministrare a casa in presenza di un lavoratore sul campo di studio; (2) consiglio dato agli assistenti di portare i loro bambini alla struttura sanitaria se il bambino si ammala prima della successiva visita programmata.

Quando i neonati dello studio torneranno per il morbillo (contatto 3) verranno eseguite le seguenti procedure: (1) somministrazione della prima dose del terzo ciclo dei farmaci in studio e dispensazione delle restanti due dosi di farmaci da somministrare a casa in la presenza di un operatore sul campo di studio; (2) raccolta di campioni di sangue per la sierologia del morbillo; (3) consiglio dato agli assistenti di portare i propri figli nella struttura sanitaria se il bambino si ammala.

In entrambe le aree di studio, i secondi 200 bambini saranno seguiti il ​​giorno 7 dopo la somministrazione del terzo corso IPTi (contatto 3a) e verrà prelevato un campione di sangue dal dito per la determinazione dell'emoglobina e la preparazione dello striscio di sangue.

Dal database di contact3 verrà generato ogni mese un elenco dei bambini dello studio che devono sottoporsi all'esame del sangue un mese dopo aver ricevuto il corso 3 dei farmaci dello studio. Questi bambini saranno visitati a casa (contatto 4) da un team di studio e verrà prelevato un campione di sangue da puntura del dito (400 μl) per la determinazione dell'Hb, la preparazione dello striscio di sangue per i parassiti della malaria e la misurazione degli anticorpi anti-VSA. Un campione casuale del 20% dei bambini verrà visitato a casa a 11 mesi di età o due mesi dopo il 3o corso del farmaco in studio (contatto 5) e verrà prelevato un campione di sangue da puntura del dito per la preparazione di Hb e sangue. Un altro campione casuale del 20% dei bambini verrà visitato a casa a 12 mesi di età o 3 mesi dopo il 3° ciclo del farmaco (contatto 6) e verrà prelevato un sangue da puntura del dito per la preparazione dell'Hb e dello striscio di sangue. I neonati a cui è stato prelevato un campione di sangue a 11 mesi di età saranno esclusi dal campione di neonati selezionati per la raccolta di campioni di sangue a 12 mesi di età. . Tutti i bambini dello studio saranno visitati a casa all'età di circa 18 mesi (contatto 7) e verrà prelevato un campione di sangue da puntura del dito (400 μl) per la determinazione di Hb, la preparazione dello striscio di sangue per i parassiti della malaria e la misurazione degli anticorpi anti-VSA.

Tutti i bambini saranno visitati a casa all'età di circa 24 mesi (contatto 8) e verrà prelevato un campione di sangue dal dito per lo screening della malaria utilizzando i dipstick Optimal e anche per la preparazione di vetrini di sangue, campioni di carta da filtro e Hb. Se un bambino risulta positivo al test con dipstick, è attualmente febbrile (Temp >37,5° C) o ha una storia di febbre negli ultimi 2 giorni e/o ha una storia di assunzione di SP per una malattia febbrile durante la settimana precedente, il bambino sarà trattato con chinino.

Se il test del dipstick è positivo per la malaria e non c'è storia di febbre negli ultimi 2 giorni e nessuna storia di uso di SP nell'ultima settimana, al bambino verrà somministrato un ciclo di trattamento completo di uno qualsiasi dei tre farmaci antimalarici usati per IPTi cioè SP, Lapdap o meflochina, assegnati in modo casuale. La randomizzazione del regime di trattamento sarà effettuata in blocchi di 6. All'interno di ogni blocco di sei buste, due conterranno LapDap, due conterranno MQ e Lapdap placebo per il giorno 2 e 3, due conterranno SP e Lapdap placebo per il giorno 2 e 3. Un campione casuale del 10% dei bambini sarà visitato il giorno3 per valutare se i farmaci sono stati somministrati ai bambini e verrà prelevato un campione di urina da circa 200 bambini (selezionati casualmente durante l'anno) per testare meflochina, dapsone e pirimetamina mediante cromatografia liquida ad alta prestazione. Tutti i bambini che sono stati trattati con un farmaco antimalarico saranno seguiti il ​​giorno 14 dopo il trattamento (contatto 9) e il giorno 28 (contatto 10). In queste due visite verrà prelevato un campione di sangue con puntura del dito per l'esame del parassita della malaria e un campione di carta da filtro ottenuto per la successiva determinazione dei marcatori di resistenza a SP e Lapdap.

Randomizzazione e assegnazione dei gruppi di studio

L'unità di randomizzazione sarà un singolo neonato. I neonati saranno assegnati a uno dei gruppi di studio mediante randomizzazione a blocchi permutati. A ciascun farmaco in studio, compreso il placebo, verranno assegnati 4 codici di gruppo; ci saranno 16 gruppi di studio in totale in ciascun sito di studio e questi saranno codificati a colori. Uno statistico indipendente (Dr Tom Smith) preparerà lo schema di randomizzazione durante la fase preparatoria dello studio. Saranno preparati 233 blocchi di 16 blister di farmaci in studio [80 blocchi (1280/16 = 80) per l'area ad alta trasmissione e 153 blocchi (2448/16 = 153) per l'area a bassa trasmissione] e i codici del farmaco in studio saranno essere tenuto dallo statistico indipendente.

Le compresse saranno frantumate e mescolate con lo sciroppo al momento della somministrazione. La prima dose sarà somministrata presso la clinica EPI da un membro designato del team dello studio. I farmaci per il giorno 2 e 3 saranno dispensati in blister e agli assistenti verrà consigliato di somministrare i farmaci a casa. Il livello di compliance e gli effetti collaterali del farmaco saranno monitorati dal team di valutazione della compliance durante le visite domiciliari effettuate il giorno 2 e il giorno 3. Se i farmaci non sono stati somministrati dai custodi, lo staff del progetto somministrerà i farmaci con il consenso del custode.

La somministrazione orale di meflochina può indurre il vomito nei bambini affetti da malaria clinica. Osserveremo l'incidenza del vomito per un periodo iniziale di tre mesi e riferiremo queste informazioni al Data, Safety and Monitoring Board (DSMB). Se l'incidenza del vomito è significativa, il DSMB può raccomandare di modificare lo schema di somministrazione della meflochina in una dose frazionata (15 mg/kg il giorno 1 e 10 mg/kg il giorno 2).

Monitoraggio conformità e sicurezza

La conformità con i tre giorni di terapia sarà valutata dal personale sul campo durante le loro visite nei giorni 2 e 3. I campioni di urina saranno raccolti su base casuale durante il corso della sperimentazione alla visita del giorno 3 e testati per meflochina, dapsone e pirimetamina mediante cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC).

Determinare la sicurezza e l'accettabilità di meflochina e Lapdap quando utilizzati per IPTi sarà uno dei principali obiettivi dello studio. Ciò avverrà in tre modi principali:

1. Le variazioni dell'emoglobina durante la settimana successiva al trattamento saranno misurate e correlate alla presenza o all'assenza di parassitemia e/o febbre al momento del trattamento. I dati per ciascuno dei 16 gruppi di trattamento saranno raccolti dagli investigatori e consegnati al DSMB a cui verrà chiesto di decifrare il codice per questi soggetti e di determinare se vi sono preoccupazioni per una caduta di Hb nei circa 200 neonati che hanno ricevuto Lapdap. Sarà possibile confrontare i risultati in questi bambini con quelli che ricevono meflochina, SP o placebo. Se necessario, lo stato G-6-P-D sarà determinato in tutti i bambini che mostrano un calo di Hb e nei controlli corrispondenti.
2. . Al momento del follow-up del giorno 3, verrà compilato un questionario che chiede informazioni sullo stato di salute del bambino dal momento della somministrazione del farmaco.
3. . Un sistema di segnalazione degli eventi avversi sarà istituito in ciascuno dei centri sanitari che partecipano alla sperimentazione. Qualsiasi evento avverso grave verrà segnalato al presidente del DSMB e al GSK entro 48 ore.

I farmaci utilizzati per l'IPTi non devono avere alcun effetto soppressivo sulla risposta immunitaria ai vaccini EPI somministrati contemporaneamente. Un impatto sulla vaccinazione contro il morbillo è la questione di maggior preoccupazione. Pertanto, verrà raccolto un campione di siero all'età di 9 mesi prima della somministrazione della vaccinazione contro il morbillo e un mese dopo la somministrazione del vaccino. In questi campioni possono essere misurate le concentrazioni anticorpali contro gli antigeni DPT.

Sorveglianza della malaria clinica

Tutti i bambini dello studio saranno incoraggiati a frequentare le strutture sanitarie dello studio per qualsiasi malattia. Durante queste visite verrà compilato un questionario sanitario e verrà registrata la temperatura utilizzando un termometro elettronico. Verrà prelevato un campione di sangue da puntura del dito per Hb e parassita della malaria e per il rilevamento di marcatori molecolari di resistenza da tutti i bambini che frequentano le strutture sanitarie dello studio per qualsiasi malattia clinicamente diagnosticata come malaria.

I bambini con malaria comprovata o presunta saranno trattati con chinino secondo le linee guida del MoH per la gestione dei fallimenti terapeutici a seguito di farmaci di prima linea.

Per garantire che IPTi con uno qualsiasi dei farmaci in studio non porti a un rimbalzo dell'incidenza di malaria o anemia grave durante il secondo anno di vita, tutti i bambini arruolati nello studio saranno seguiti fino al raggiungimento dell'età di 24 mesi. Durante il loro secondo anno di vita, verranno documentati tutti gli episodi di possibile malaria o anemia nei neonati che si presentano al centro sanitario nell'area di studio.

Monitoraggio del processo

La sperimentazione sarà condotta in condizioni di buona pratica clinica (GCP), seguendo il più fedelmente possibile le linee guida ICH. Saranno sviluppate procedure operative standard (SOP) per tutte le principali operazioni. Sarà istituito un DSMB per occuparsi del processo. Le discussioni si terranno con il DSMB prima dell'inizio del processo per identificare i loro requisiti per la segnalazione di eventi avversi e questi saranno soddisfatti. Il DSMB sarà inoltre consultato sull'opportunità di un'analisi ad interim, in particolare per il gruppo SP in quanto questo farmaco potrebbe rivelarsi inefficace.

In ogni sede dello studio, verrà assegnato un medico locale come monitor locale per la sicurezza. Nel caso di un evento avverso grave associato a un farmaco oggetto dello studio, il monitoraggio locale per la sicurezza avrà il potere di infrangere il codice per quel bambino e, se si ritiene necessario sospendere temporaneamente la sperimentazione, prima della discussione con il DSMB.

Si propone che un monitor clinico venga nominato dal consorzio IPTi per monitorare tutti gli studi condotti sotto i suoi auspici e si prevede che il monitor visiterà il sito dello studio in almeno un'occasione durante lo studio e fornirà consigli che aiuteranno a garantire che lo studio sia condotto secondo i più elevati standard clinici.