Kilimanjaro IPTi Drug Options Trial

1. Studiendesign

   Das gesamte Studiendesign ist eine randomisierte Studie mit vier Behandlungsschemata in zwei verschiedenen Übertragungssituationen. Die vier Behandlungsschemata sind wie folgt: (1) Placebo, (2) Mefloquin; (3) Laptop; (4)SP. Alle Medikamente werden zum Zeitpunkt der Impfung mit DPT/Polio 2, DPT/Polio 3 und Masern-Impfstoffen verabreicht.

2. Studienablauf

Aus der Registrierungsdatenbank wird eine Woche vor dem geplanten Datum eine Liste der Studienkinder erstellt, die an einem bestimmten Datum in jeder EPI-Studienklinik gegen DPT/Polio 2 geimpft werden müssen.

Wenn die Studienkinder für DPT & Polio 2 (Kontakt 1) zurückkommen, werden die folgenden Verfahren durchgeführt: (1) Zuteilung der Kinder zu einem der vier Arme der Studie; (2) Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments und Abgabe der verbleibenden zwei Dosen des Medikaments, die zu Hause in Anwesenheit eines Studienfeldmitarbeiters zu verabreichen sind; (3) Entnahme von Blutproben für Hb, Malariaparasiten und Blutproben für genetische Marker von Arzneimittelresistenzparasiten und Hämoglobinopathien; (4) Rat an die Betreuer, ihre Kinder in die Gesundheitseinrichtung zu bringen, wenn das Kind vor dem nächsten geplanten Besuch krank wird.

In beiden Studiengebieten werden die ersten 200 Kinder am 7. Tag nach der Verabreichung des ersten IPTi-Kurses (Kontakt 1a) nachuntersucht und eine Fingerstich-Blutprobe wird zur Bestimmung des Hämoglobins und zur Vorbereitung des Blutausstrichs entnommen.

Wenn die Studienkinder für DPT & Polio 3 (Kontakt 2) zurückkehren, werden die folgenden Verfahren durchgeführt: (1) Verabreichung der ersten Dosis der zweiten Behandlung mit den Studienmedikamenten und Abgabe der verbleibenden zwei Dosen der zu verabreichenden Medikamente Zuhause in Anwesenheit eines Studienfeldmitarbeiters; (2) Rat an die Betreuer, ihre Kinder in die Gesundheitseinrichtung zu bringen, wenn das Kind vor dem nächsten geplanten Besuch krank wird.

Wenn die Studienkinder wegen Masern (Kontakt 3) zurückkehren, werden die folgenden Verfahren durchgeführt: (1) Verabreichung der ersten Dosis der dritten Behandlung mit den Studienmedikamenten und Abgabe der verbleibenden zwei Medikamentendosen, die zu Hause verabreicht werden sollen die Anwesenheit eines Studienfeldmitarbeiters; (2) Entnahme von Blutproben für die Masernserologie; (3) Rat an die Betreuer, ihre Kinder in die Gesundheitseinrichtung zu bringen, wenn das Kind krank wird.

In beiden Studiengebieten werden die zweiten 200 Kinder am 7. Tag nach der Verabreichung des dritten IPTi-Kurses (Kontakt 3a) nachuntersucht und eine Fingerstich-Blutprobe wird zur Bestimmung des Hämoglobins und zur Vorbereitung des Blutausstrichs entnommen.

Eine Liste der Studienkinder, die einen Monat nach Erhalt von Kurs 3 der Studienmedikamente zur Blutuntersuchung fällig sind, wird jeden Monat aus der Kontakt3-Datenbank generiert. Diese Säuglinge werden von einem Studienteam zu Hause besucht (Kontakt 4) und es wird eine Blutprobe aus dem Finger (400 μl) zur Hb-Bestimmung, Blutausstrichpräparation für Malariaparasiten und zur Bestimmung von Anti-VSA-Antikörpern entnommen. Eine Zufallsstichprobe von 20 % der Säuglinge wird im Alter von 11 Monaten oder zwei Monate nach der 3. Behandlung mit dem Studienmedikament (Kontakt 5) zu Hause besucht, und es wird eine Fingerstich-Blutprobe zur Hb- und Blutausstrich-Vorbereitung entnommen. Eine weitere Zufallsstichprobe von 20 % der Kinder wird im Alter von 12 Monaten oder 3 Monate nach der 3. Gabe des Medikaments (Kontakt 6) zu Hause besucht und es wird ein Fingerstichblut zur Hb- und Blutausstrich-Präparation entnommen. Säuglinge, denen im Alter von 11 Monaten eine Blutprobe entnommen wurde, werden aus der Stichprobe von Säuglingen ausgeschlossen, die für die Entnahme von Blutproben im Alter von 12 Monaten ausgewählt wurden. . Alle Studienkinder werden im Alter von ca. 18 Monaten (Kontakt 7) zu Hause besucht und es wird eine Blutprobe (400 μl) aus dem Finger entnommen, um Hb zu bestimmen, Blutausstriche für Malariaparasiten herzustellen und Anti-VSA-Antikörper zu messen.

Alle Kinder werden im Alter von etwa 24 Monaten (Kontaktperson 8) zu Hause besucht, und es wird eine Blutprobe aus dem Finger entnommen, um sie mit Optimal-Teststäbchen auf Malaria zu untersuchen und auch um Blutschnitte, Filterpapierproben und Hb vorzubereiten. Wenn ein Kind im Teststäbchentest positiv ist, ist es derzeit fieberhaft (Temp >37,5° C) oder in den letzten 2 Tagen Fieber hatte und/oder in der vorangegangenen Woche SP wegen einer fieberhaften Erkrankung eingenommen hat, wird das Kind mit Chinin behandelt.

Wenn der Dipstick-Test positiv auf Malaria ausfällt und in den letzten 2 Tagen kein Fieber und in der letzten Woche keine SP-Anwendung in der Vorgeschichte aufgetreten ist, erhält das Kind eine vollständige Behandlung mit einem der drei verwendeten Antimalariamedikamente für IPTi, dh SP, Lapdap oder Mefloquin, zufällig zugeteilt. Die Randomisierung des Behandlungsschemas erfolgt in 6er-Blöcken. In jedem Block von sechs Umschlägen enthalten zwei LapDap, zwei MQ und Lapdap-Placebo für Tag 2 und 3, zwei SP und Lapdap-Placebo für Tag 2 und 3. Eine Zufallsstichprobe von 10 % der Kinder wird besucht Tag3, um zu beurteilen, ob die Medikamente den Kindern verabreicht wurden, und es wird eine Urinprobe von ungefähr 200 Kindern (über das Jahr zufällig ausgewählt) entnommen, um mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie auf Mefloquin, Dapson und Pyrimethamin zu testen. Alle Kinder, die mit einem Malariamedikament behandelt wurden, werden am 14. Tag nach der Behandlung (Kontakt 9) und am 28. Tag (Kontakt 10) nachuntersucht. Bei diesen beiden Besuchen wird eine Blutprobe aus dem Finger entnommen, um den Malariaparasiten zu untersuchen, und eine Filterpapierprobe wird zur anschließenden Bestimmung von Resistenzmarkern gegen SP und Lapdap entnommen.

Randomisierung und Zuordnung von Studiengruppen

Die Randomisierungseinheit wird ein einzelnes Kind sein. Säuglinge werden einer der Studiengruppen durch permutierte Blockrandomisierung zugeteilt. Jedem Studienmedikament, einschließlich Placebo, werden 4 Gruppencodes zugewiesen; An jedem Studienstandort gibt es insgesamt 16 Studiengruppen, die farblich gekennzeichnet sind. Ein unabhängiger Statistiker (Dr. Tom Smith) erstellt das Randomisierungsschema während der Vorbereitungsphase der Studie. 233 Blöcke mit 16 Blisterpackungen der Studienmedikamente [80 Blöcke (1280/16 = 80) für den Bereich mit hoher Übertragung und 153 Blöcke (2448/16 = 153) für den Bereich mit geringer Übertragung] werden vorbereitet und die Codes der Studienmedikamente werden erstellt vom unabhängigen Statistiker geführt werden.

Die Tabletten werden zum Zeitpunkt der Verabreichung zerkleinert und mit Sirup vermischt. Die erste Dosis wird in der EPI-Klinik von einem designierten Mitglied des Studienteams verabreicht. Die Medikamente für den 2. und 3. Tag werden in Blisterpackungen abgegeben und den Betreuern wird empfohlen, die Medikamente zu Hause zu verabreichen. Der Grad der Compliance und die Nebenwirkungen des Medikaments werden vom Compliance-Bewertungsteam während der Hausbesuche an Tag 2 und Tag 3 überwacht. Wenn Medikamente nicht von den Betreuern gegeben wurden, werden die Projektmitarbeiter die Medikamente mit Zustimmung des Betreuers verabreichen.

Die orale Verabreichung von Mefloquin kann bei Kindern, die an klinischer Malaria leiden, Erbrechen auslösen. Wir werden das Auftreten von Erbrechen über einen anfänglichen Zeitraum von drei Monaten beobachten und diese Informationen an das Data, Safety and Monitoring Board (DSMB) melden. Wenn das Auftreten von Erbrechen signifikant ist, kann das DSMB empfehlen, dass das Schema der Mefloquin-Verabreichung auf eine geteilte Dosis (15 mg/kg an Tag 1 und 10 mg/kg an Tag 2) geändert werden sollte.

Überwachung von Compliance und Sicherheit

Die Einhaltung der dreitägigen Medikation wird von Außendienstmitarbeitern während ihrer Besuche an den Tagen 2 und 3 bewertet. Urinproben werden während des gesamten Verlaufs der Studie am Tag 3 nach dem Zufallsprinzip entnommen und auf Mefloquin, Dapson und Pyrimethamin getestet unter Verwendung von Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC).

Die Bestimmung der Sicherheit und Akzeptanz von Mefloquin und Lapdap bei der Verwendung für IPTi wird ein Hauptziel der Studie sein. Dies wird im Wesentlichen auf drei Arten erreicht:

1. Veränderungen des Hämoglobins in der Woche nach der Behandlung werden gemessen und mit dem Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Parasitämie und/oder Fieber zum Zeitpunkt der Behandlung in Beziehung gesetzt. Die Daten für jede der 16 Behandlungsgruppen werden von den Ermittlern zusammengestellt und an das DSMB weitergegeben, das gebeten wird, den Code für diese Probanden zu knacken und festzustellen, ob es Bedenken hinsichtlich eines Abfalls des Hb bei den etwa 200 Säuglingen gibt, die habe Lapdap erhalten. Es wird möglich sein, die Ergebnisse bei diesen Kindern mit denen zu vergleichen, die Mefloquin, SP oder Placebo erhalten. Bei Kindern mit Hb-Abfall und gematchten Kontrollen wird ggf. der G-6-P-D-Status bestimmt.
2. . Zum Zeitpunkt der Nachsorge an Tag 3 wird ein Fragebogen ausgefüllt, der nach der Gesundheit des Säuglings seit dem Zeitpunkt der Arzneimittelverabreichung fragt.
3. . In jedem der an der Studie teilnehmenden Gesundheitszentren wird ein Meldesystem für unerwünschte Ereignisse eingerichtet. Jedes schwerwiegende unerwünschte Ereignis wird dem Vorsitzenden des DSMB und GSK innerhalb von 48 Stunden gemeldet.

Medikamente, die für IPTi verwendet werden, dürfen die Immunantwort auf gleichzeitig verabreichte EPI-Impfstoffe nicht unterdrücken. Am besorgniserregendsten ist die Auswirkung auf die Masernimpfung. Daher wird im Alter von 9 Monaten vor der Masernimpfung und einen Monat nach der Impfung eine Serumprobe entnommen. Antikörperkonzentrationen gegen DPT-Antigene können in diesen Proben gemessen werden.

Überwachung der klinischen Malaria

Alle Studienkinder werden ermutigt, die Gesundheitseinrichtungen der Studie bei jeder Krankheit aufzusuchen. Bei diesen Besuchen wird ein Gesundheitsfragebogen ausgefüllt und die Temperatur mit einem elektronischen Thermometer aufgezeichnet. Von allen Säuglingen, die die Gesundheitseinrichtungen der Studie besuchen, wird für jede klinisch als Malaria diagnostizierte Krankheit eine Fingerstich-Blutprobe für Hb und Malariaparasiten und zum Nachweis molekularer Resistenzmarker entnommen.

Kinder mit nachgewiesener oder mutmaßlicher Malaria werden mit Chinin gemäß den MoH-Richtlinien zum Umgang mit Behandlungsversagen nach Erstlinienmedikamenten behandelt.

Um sicherzustellen, dass IPTi mit einem der Studienmedikamente nicht zu einem Anstieg der Inzidenz schwerer Malaria oder Anämie im zweiten Lebensjahr führt, werden alle in die Studie aufgenommenen Säuglinge bis zum Alter von 24 Monaten nachbeobachtet. Während ihres zweiten Lebensjahres werden alle Episoden einer möglichen Malaria oder Anämie bei Säuglingen, die sich in einem Gesundheitszentrum im Untersuchungsgebiet vorstellen, dokumentiert.

Überwachung des Prozesses

Die Studie wird unter den Bedingungen der guten klinischen Praxis (GCP) durchgeführt, wobei die ICH-Richtlinien so genau wie möglich befolgt werden. Für alle größeren Operationen werden Standardarbeitsanweisungen (SOPs) entwickelt. Ein DSMB wird eingerichtet, um den Prozess zu betreuen. Vor Beginn der Studie werden Gespräche mit dem DSMB geführt, um ihre Anforderungen für die Meldung unerwünschter Ereignisse zu ermitteln, und diese werden erfüllt. Das DSMB wird auch über die Zweckmäßigkeit einer Zwischenanalyse konsultiert, insbesondere für die SP-Gruppe, da sich dieses Medikament als unwirksam erweisen könnte.

An jedem Studienort wird ein ortsansässiger Arzt als lokaler Sicherheitsmonitor eingesetzt. Im Falle eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses im Zusammenhang mit einem Studienmedikament ist der lokale Sicherheitsmonitor befugt, den Kodex für dieses Kind zu brechen und, falls es als notwendig erachtet wird, die Studie vorübergehend auszusetzen, bevor dies mit dem DSMB besprochen wird.

Es wird vorgeschlagen, dass ein klinischer Monitor vom IPTi-Konsortium ernannt wird, um alle unter seiner Schirmherrschaft durchgeführten Studien zu überwachen, und es wird erwartet, dass der Monitor während der Studie mindestens einmal das Studienzentrum besucht und hilfreiche Ratschläge gibt sicherstellen, dass die Studie nach höchsten klinischen Standards durchgeführt wird.