Kilimanjaro IPTi Drug Options Trial

1. Studovat design

   Celkový design studie je randomizovaná studie čtyř léčebných režimů ve dvou různých nastaveních přenosu. Čtyři léčebné režimy jsou následující: (1) placebo, (2) meflochin; (3) Lapdap; (4) SP. Všechny léky budou podávány v době imunizace vakcínami DPT/polio 2, DPT/polio 3 a vakcínami proti spalničkám.

2. Studijní postupy

Týden před plánovaným datem bude z registrační databáze vygenerován seznam studovaných kojenců, kteří mají vakcinaci DPT/Polio 2 na každé klinice EPI studie k danému datu.

Když se studovaní kojenci vrátí na DPT& polio 2 (kontakt 1), budou provedeny následující postupy: (1) rozdělení kojenců do jedné ze čtyř větví studie; (2) podání první dávky studovaného léku a výdej zbývajících dvou dávek léku k podání doma za přítomnosti studijního terénního pracovníka; (3) odběr vzorků krve na Hb, parazita malárie a krevní skvrny na genetické markery parazitů lékové rezistence a hemoglobinopatií; (4) doporučení pečovatelům, aby přivedli své děti do zdravotnického zařízení, pokud dítě onemocní před další plánovanou návštěvou.

V obou studijních oblastech bude prvních 200 dětí sledováno 7. den po podání prvního cyklu IPTi (kontakt 1a) a bude odebrán vzorek krve z prstu pro stanovení hemoglobinu a přípravu krevního filmu.

Když se studované děti vrátí na DPT& Polio 3 (kontakt 2), budou provedeny následující postupy: (1) podání první dávky druhého cyklu studovaných léků a vydání zbývajících dvou dávek léků, které mají být podány v doma za přítomnosti studijního terénního pracovníka; (2) doporučení pečovatelům, aby přivedli své děti do zdravotnického zařízení, pokud dítě onemocní před příští plánovanou návštěvou.

Když se studovaní kojenci vrátí pro spalničky (kontakt 3), budou provedeny následující postupy: (1) podání první dávky třetího cyklu studovaných léků a vydání zbývajících dvou dávek léků, které se mají podat doma v přítomnost terénního studijního pracovníka; (2) odběr vzorků krve pro sérologii spalniček; (3) doporučení pečovatelům, aby přivedli své děti do zdravotnického zařízení, pokud dítě onemocní.

V obou studijních oblastech bude druhých 200 dětí sledováno 7. den po podání třetí kúry IPTi (kontakt 3a) a bude odebrán vzorek krve z prstu pro stanovení hemoglobinu a přípravu krevního filmu.

Každý měsíc bude z databáze kontaktů 3 generován seznam studovaných kojenců, kteří mají podstoupit krevní vyšetření jeden měsíc po obdržení 3. kurzu studovaných léků. Tyto děti budou doma (kontakt 4) navštěvovány studijním týmem a bude jim odebrán vzorek krve z píchnutí prstu (400 μl) pro stanovení Hb, přípravu krevního filmu na parazity malárie a měření anti-VSA protilátek. Náhodný vzorek 20 % kojenců bude navštíven doma ve věku 11 měsíců nebo dva měsíce po 3. kúře studovaného léku (kontakt 5) a bude odebrán vzorek krve z píchnutí prstu pro přípravu Hb a krevního filmu. Další náhodný vzorek 20 % dětí bude navštíven doma ve věku 12 měsíců nebo 3 měsíce po 3. kúře léku (kontakt 6) a bude odebrána krev z prstu na Hb a přípravu krevního filmu. Kojenec, kterému byl odebrán vzorek krve ve věku 11 měsíců, bude vyřazen ze vzorku kojenců vybraných k odběru krve ve věku 12 měsíců. . Všechny studované děti budou navštěvovány doma ve věku přibližně 18 měsíců (kontakt 7) a bude jim odebrán vzorek krve z prstu (400 μl) pro stanovení Hb, přípravu krevního filmu na parazity malárie a měření anti-VSA protilátek.

Všechny děti budou navštěvovány doma ve věku cca 24 měsíců (kontakt 8) a bude jim odebrán vzorek krve z prstu pro screening malárie pomocí měrek Optimal a také pro přípravu krevních sklíček, vzorků filtračního papíru a Hb. Je-li dítě pozitivní při testu měrkou, je v současné době febrilní (Teplota > 37,5° C) nebo má v posledních 2 dnech horečku a/nebo v předchozím týdnu užívalo SP pro horečnaté onemocnění, bude dítě léčeno chininem.

Pokud je test proužkem pozitivní na malárii a během posledních 2 dnů se nevyskytla žádná horečka a během posledního týdne nebylo v anamnéze žádné užívání SP, bude dítěti podán úplný léčebný cyklus jednoho ze tří používaných antimalarických léků. pro IPTi, tj. SP, Lapdap nebo meflochin, přidělené náhodně. Randomizace léčebného režimu bude probíhat v blocích po 6. V rámci každého bloku šesti obálek budou dvě obsahovat LapDap, dvě budou obsahovat MQ a Lapdap placebo pro den 2 a 3, dvě budou obsahovat SP a Lapdap placebo pro den 2 a 3. Náhodný vzorek 10 % dětí bude navštíven dne 3. den, aby se posoudilo, zda byly léky dětem podány, a přibližně 200 dětem (náhodně vybraným v průběhu roku) bude odebrán vzorek moči pro testování na meflochin, dapson a pyrimethamin pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie. Všechny děti, které byly léčeny antimalarikem, budou sledovány 14. den po léčbě (kontakt 9) a 28. den (kontakt 10). Při těchto dvou návštěvách bude odebrán vzorek krve z prstu pro vyšetření parazita malárie a získaný vzorek filtračního papíru pro následné stanovení markerů rezistence vůči SP a Lapdap.

Randomizace a přidělování studijních skupin

Jednotkou randomizace bude jednotlivé dítě. Kojenci budou rozděleni do jedné ze studijních skupin pomocí permutované blokové randomizace. Každému studovanému léku, včetně placeba, budou přiděleny 4 skupinové kódy; v každém studijním místě bude celkem 16 studijních skupin a ty budou barevně označeny. Nezávislý statistik (Dr Tom Smith) připraví randomizační schéma během přípravné fáze studie. Bude připraveno 233 bloků po 16 blistrech studovaných léků [80 bloků (1280/16 = 80) pro oblast vysokého přenosu a 153 bloků (2448/16 = 153) pro oblast nízkého přenosu] a kódy studijních léčiv vede nezávislý statistik.

Tablety budou v době podání rozdrceny a smíchány se sirupem. První dávka bude podána na klinice EPI určeným členem studijního týmu. Léky pro 2. a 3. den budou vydávány v blistrech a ošetřovatelům bude doporučeno, aby je podávali doma. Úroveň kompliance a vedlejší účinky léku budou monitorovány týmem pro hodnocení kompliance během domácích návštěv uskutečněných 2. a 3. den. Pokud léky nepodávaly pečovatelé, podávají je se souhlasem pečovatele pracovníci projektu.

Perorální podání meflochinu může vyvolat zvracení u dětí trpících klinickou malárií. Budeme pozorovat výskyt zvracení během počátečního období tří měsíců a tuto informaci oznámíme Radě pro data, bezpečnost a monitorování (DSMB). Pokud je výskyt zvracení významný, může DSMB doporučit, aby se schéma podávání meflochinu změnilo na dělenou dávku (15 mg/kg 1. den a 10 mg/kg 2. den).

Sledování souladu a bezpečnosti

Dodržování třídenní medikace posoudí terénní pracovníci během svých návštěv ve dnech 2 a 3. Vzorky moči budou odebírány náhodně v průběhu studie při návštěvě v den 3 a testovány na meflochin, dapson a pyrimethamin za použití vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC).

Hlavním cílem studie bude stanovení bezpečnosti a přijatelnosti meflochinu a Lapdapu při použití pro IPTi. Toho bude dosaženo třemi hlavními způsoby:

1. Změny hemoglobinu během týdne po léčbě budou měřeny a budou souviset s přítomností nebo nepřítomností parazitémie a/nebo horečky v době léčby. Data pro každou ze 16 léčebných skupin budou vyšetřovateli shromažďována a předána DSMB, která bude požádána, aby prolomila kód pro tyto subjekty a určila, zda existují nějaké obavy z poklesu Hb u přibližně 200 kojenců, kteří obdrželi Lapdap. Bude možné porovnat nálezy u těchto dětí s těmi dětmi, které užívají meflochin, SP nebo placebo. V případě potřeby bude stav G-6-P-D určen u všech dětí, které vykazují pokles Hb, au odpovídajících kontrol.
2. . V době sledování 3. dne bude vyplněn dotazník, který se ptá na zdravotní stav kojence od doby podání léku.
3. . V každém ze zdravotních středisek účastnících se studie bude zaveden systém hlášení nežádoucích účinků. Jakákoli závažná nežádoucí příhoda bude do 48 hodin hlášena předsedovi DSMB a GSK.

Léky používané pro IPTi nesmějí mít žádnou supresivní imunitní odpověď na EPI vakcíny podávané současně. Největším problémem je dopad na očkování proti spalničkám. Vzorek séra bude proto odebrán ve věku 9 měsíců před podáním očkování proti spalničkám a jeden měsíc po podání vakcíny. V těchto vzorcích lze měřit koncentrace protilátek proti DPT antigenům.

Surveillance klinické malárie

Všichni studovaní kojenci budou vyzváni, aby navštěvovali studijní zdravotnická zařízení pro jakoukoli nemoc. Při těchto návštěvách bude vyplněn zdravotní dotazník a zaznamenána teplota pomocí elektronického teploměru. Vzorek krve z píchnutí prstu bude odebrán pro Hb a parazita malárie a pro detekci molekulárních markerů rezistence od všech kojenců navštěvujících studijní zdravotnická zařízení pro jakékoli onemocnění, které je klinicky diagnostikováno jako malárie.

Děti s prokázanou nebo předpokládanou malárií budou léčeny chininem podle pokynů MZ pro zvládání selhání léčby po lécích první volby.

Aby bylo zajištěno, že IPTi s kterýmkoli ze studovaných léků nevede k opětovnému nárůstu výskytu závažné malárie nebo anémie během druhého roku života, budou všichni kojenci zařazení do studie sledováni, dokud nedosáhnou věku 24 měsíců. Během druhého roku života budou zdokumentovány všechny epizody možné malárie nebo anémie u kojenců, kteří se dostaví do zdravotního střediska ve studované oblasti.

Monitorování soudního procesu

Zkouška bude provedena za podmínek správné klinické praxe (GCP), v co nejpřísnějším souladu s pokyny ICH. Pro všechny hlavní operace budou vypracovány standardní operační postupy (SOP). Bude zřízen DSMB, který bude dohlížet na soudní řízení. Před zahájením studie proběhnou diskuse s DSMB, aby se určily jejich požadavky na hlášení nežádoucích příhod a ty budou splněny. S DSMB bude také konzultována vhodnost předběžné analýzy, zejména u skupiny SP, protože se tento lék může ukázat jako neúčinný.

V každém místě studie bude místním lékařem určeno místní sledování bezpečnosti. V případě závažné nežádoucí příhody spojené se studovaným lékem bude místní bezpečnostní pozorovatel zmocněn prolomit kód pro toto dítě, a pokud to bude považováno za nutné dočasně pozastavit studii, před projednáním s DSMB.

Navrhuje se, aby konsorcium IPTi jmenovalo klinického monitorujícího, který bude monitorovat všechna hodnocení prováděná pod jeho záštitou, a očekává se, že monitor navštíví místo studie alespoň jednou během hodnocení a poskytne rady, které mu pomohou zajistit, aby studie byla provedena podle nejvyššího klinického standardu.