乞力马扎罗 IPTi 药物选择试验

1. 学习规划

   总体研究设计是在两种不同的传播环境中对四种治疗方案进行的随机试验。 四种治疗方案如下：（1）安慰剂，（2）甲氟喹； (3) 笔记本电脑； (4) SP。 所有药物都将在接种 DPT/polio 2、DPT/polio 3 和麻疹疫苗时给予。

2. 留学手续

将在预定日期前一周从登记数据库中生成一份在给定日期在每个研究 EPI 诊所接种 DPT/Polio 2 疫苗的研究婴儿名单。

当研究婴儿返回进行 DPT 和脊髓灰质炎 2（接触 1）时，将执行以下程序：（1）将婴儿分配到研究的四个组中的一个； (2) 在研究现场工作人员在场的情况下，在家中给予第一剂研究药物和分配剩余的两剂药物； (3) Hb、疟疾寄生虫和抗药性寄生虫和血红蛋白病遗传标记血斑的血样采集； (4) 如果孩子在下一次预定就诊前生病，建议看护人带孩子去医疗机构。

在这两个研究区域，前 200 名儿童将在 IPTi 第一疗程（接触 1a）给药后第 7 天进行随访，并将采集指尖血样用于测定血红蛋白和制备血膜。

当研究婴儿返回接受 DPT 和 Polio 3（接触 2）时，将执行以下程序：(1) 给予研究药物的第二个疗程的第一剂，并分配剩余的两剂药物在研究现场工作人员在场的情况下回家； (2) 如果孩子在下一次预定就诊前生病，建议看护人将孩子带到医疗机构。

当研究婴儿因麻疹（接触 3）返回时，将执行以下程序：(1) 施用研究药物的第三个疗程的第一剂，并分发将在家中给予的剩余两剂药物研究现场工作人员在场； (2) 麻疹血清学采集血样； (3) 建议看护人在孩子生病时将孩子带到医疗机构。

在这两个研究区域，第二批 200 名儿童将在 IPTi 第三疗程（接触 3a）给药后第 7 天进行随访，并将采集指尖血样用于测定血红蛋白和制备血膜。

每月将从 contact3 数据库中生成一份在接受研究药物课程 3 一个月后应进行血液检查的研究婴儿名单。 研究小组将在家中访问这些婴儿（接触 4），并采集指尖血样（400 μl）用于测定 Hb、疟疾寄生虫的血涂片制备和测量抗 VSA 抗体。 将在 11 个月大或研究药物的第 3 个疗程（接触 5）后两个月时在家中随机抽取 20% 的婴儿样本，并采集指尖血样用于 Hb 和血涂片制备。 将在 12 个月大或第 3 个药物疗程后 3 个月（接触 6）的另一个随机样本中抽取 20% 的儿童在家中进行访问，并将采集指尖血用于 Hb 和血涂片制备。 在 11 个月大时采集血样的婴儿将被排除在为 12 个月大时采集血样而选择的婴儿样本之外。 . 所有研究儿童将在大约 18 个月大（接触 7）时在家接受访问，并将获得手指刺血样本（400 μl）用于测定 Hb、疟疾寄生虫的血膜制备和测量抗 VSA 抗体。

所有大约 24 个月大的儿童（接触者 8）都将在家中接受访问，并采集指尖血样，以使用 Optimal 试纸筛查疟疾，并制备血玻片、滤纸样本和 Hb。 如果孩子通过试纸测试呈阳性，则目前正在发烧（体温 >37.5° C) 或在过去 2 天内有发烧史，和/或在前一周有服用 SP 治疗发热性疾病的病史，孩子将接受奎宁治疗。

如果试纸测试对疟疾呈阳性并且过去 2 天内没有发烧史并且过去一周内没有使用 SP 的历史，孩子将接受使用的三种抗疟药中任何一种的完整疗程对于 IPTi，即 SP、Lapdap 或甲氟喹，随机分配。 治疗方案的随机化将以 6 个为一组进行。 在六个信封的每个块中，两个将包含 LapDap，两个将包含第 2 天和第 3 天的 MQ 和 Lapdap 安慰剂，两个将包含第 2 天和第 3 天的 SP 和 Lapdap 安慰剂。将访问 10% 的儿童的随机样本第 3 天评估是否给儿童服用了药物，并将从大约 200 名儿童（全年随机选择）中采集尿样，使用高效液相色谱法检测甲氟喹、氨苯砜和乙胺嘧啶。 所有接受过抗疟药治疗的儿童都将在治疗后第 14 天（接触者 9）和第 28 天（接触者 10）接受随访。 在这两次访问中，将采集手指刺血样本以检查疟疾寄生虫，并获得滤纸样本以用于随后确定对 SP 和 Lapdap 的抗性标记。

研究组的随机化和分配

随机化的单位将是个体婴儿。 婴儿将通过置换块随机化分配到研究组之一。 每种研究药物（包括安慰剂）将分配 4 个组代码；每个研究地点总共将有 16 个研究小组，这些小组将用颜色编码。 独立统计学家（Tom Smith 博士）将在研究的准备阶段准备随机化方案。 将准备 233 块 16 个泡罩包装的研究药物 [80 块 (1280/16 = 80) 用于高传输区域，153 块 (2448/16 = 153) 用于低传输区域] 并且研究药物代码将由独立统计员保存。

在给药时将片剂压碎并与糖浆混合。 第一剂将由研究小组的指定成员在 EPI 诊所进行。 第 2 天和第 3 天的药物将采用泡罩包装分发，并建议看护人员在家中给药。 在第 2 天和第 3 天进行的家访期间，依从性评估小组将监测药物的依从性和副作用水平。 如果监护人没有给药物，项目人员将在监护人同意的情况下进行给药。

口服甲氟喹可引起患有临床疟疾的儿童呕吐。 我们将在最初的三个月内观察呕吐的发生率，并将此信息报告给数据、安全和监测委员会 (DSMB)。 如果呕吐的发生率很高，DSMB 可能会建议将甲氟喹的给药方案改为分次给药（第 1 天 15 mg/kg，第 2 天 10 mg/kg）。

监控合规性和安全性

现场工作人员将在第 2 天和第 3 天的访问期间评估是否遵守三天的药物治疗。在第 3 天的访问期间，将在整个试验过程中随机收集尿液样本，并测试甲氟喹、氨苯砜和乙胺嘧啶使用高效液相色谱法 (HPLC)。

确定甲氟喹和 Lapdap 用于 IPTi 时的安全性和可接受性将是该研究的主要目标。 这将通过三种主要方式实现：

1. 将测量治疗后一周内血红蛋白的变化，并将其与治疗时是否存在寄生虫血症和/或发烧相关联。 16 个治疗组中每个治疗组的数据将由研究人员整理并提供给 DSMB，DSMB 将被要求破解这些受试者的密码，并确定是否对大约 200 名婴儿的 Hb 下降有任何担忧收到了 Lapdap。 可以将这些儿童的发现与接受甲氟喹、SP 或安慰剂治疗的儿童进行比较。 如有必要，将确定任何显示 Hb 和匹配对照下降的儿童的 G-6-P-D 状态。
2. .在第 3 天随访时，将完成一份问卷，询问自给药以来婴儿的健康状况。
3. .参与试验的每个健康中心都将建立不良事件报告系统。 任何严重的不良事件都将在 48 小时内报告给 DSMB 主席和 GSK。

用于 IPTi 的药物不得对同时给予的 EPI 疫苗的免疫反应有任何抑制作用。 对麻疹疫苗接种的影响是最受关注的问题。 因此，将在接种麻疹疫苗前 9 个月大和接种疫苗后 1 个月收集血清样本。 可以在这些样品中测量针对 DPT 抗原的抗体浓度。

临床疟疾监测

将鼓励所有研究婴儿因任何疾病到研究医疗机构就诊。 在这些访问中，将完成健康问卷调查并使用电子温度计记录温度。 将采集手指刺血样本用于 Hb 和疟疾寄生虫，并用于检测所有参加研究卫生设施的婴儿的抗性分子标记，以治疗临床诊断为疟疾的任何疾病。

已证实或疑似患有疟疾的儿童将根据卫生部一线药物治疗失败管理指南接受奎宁治疗。

为确保使用任何研究药物的 IPTi 不会导致出生后第二年严重疟疾或贫血的发病率反弹，将对所有参加研究的婴儿进行随访，直至他们达到 24 个月大。 在他们生命的第二年，将记录在研究区域的健康中心就诊的婴儿的所有可能的疟疾或贫血事件。

试验监测

该试验将在良好临床实践 (GCP) 的条件下进行，并尽可能遵循 ICH 指南。 将为所有主要操作制定标准操作程序 (SOP)。 将建立一个 DSMB 来监督审判。 在试验开始之前，将与 DSMB 进行讨论，以确定他们对不良事件报告的要求，并满足这些要求。 DSMB 还将就中期分析的可取性进行咨询，特别是对于 SP 组，因为这种药物可能被证明是无效的。

在每个研究地点，将指派一名当地医生作为当地的安全监督员。 如果发生与研究药物相关的严重不良事件，当地安全监督员将有权为该儿童破解密码，如果认为有必要在与 DSMB 讨论之前暂时中止试验。

建议 IPTi 联盟任命一名临床监督员来监督在其主持下进行的所有试验，预计该监督员将在试验期间至少访问研究地点一次，并提供有助于确保研究按照最高临床标准进行。