Próba opcji leku Kilimandżaro IPTi

1. Projekt badania

   Ogólny projekt badania to randomizowana próba czterech schematów leczenia w dwóch różnych ustawieniach transmisji. Cztery schematy leczenia są następujące: (1) placebo, (2) meflochina; (3) lapdap; (4) Sp. Wszystkie leki zostaną podane w czasie szczepienia szczepionką DPT/polio 2, DPT/polio 3 i szczepionką przeciwko odrze.

2. Procedury studiów

Lista niemowląt objętych badaniem, które mają zostać poddane szczepieniu DPT/Polio 2 w każdej badanej klinice EPI w danym dniu, zostanie wygenerowana z bazy danych zapisów na tydzień przed planowaną datą.

Kiedy badane niemowlęta wrócą na DPT i Polio 2 (kontakt 1), zostaną przeprowadzone następujące procedury: (1) przydział niemowląt do jednej z czterech grup badania; (2) podanie pierwszej dawki badanego leku i wydanie pozostałych dwóch dawek leku w domu w obecności pracownika terenowego prowadzącego badanie; (3) pobieranie próbek krwi w kierunku Hb, pasożyta malarii oraz plamki krwi w kierunku markerów genetycznych pasożytów lekooporności i hemoglobinopatii; (4) porady udzielane opiekunom, aby przyprowadzali dzieci do placówki służby zdrowia, jeśli dziecko zachoruje przed kolejną planowaną wizytą.

Na obu obszarach badawczych pierwszych 200 dzieci zostanie poddanych obserwacji w 7 dniu po podaniu pierwszego kursu IPTi (kontakt 1a) i zostanie pobrana próbka krwi z palca w celu oznaczenia hemoglobiny i przygotowania rozmazu krwi.

Kiedy badane niemowlęta powrócą na DPT i Polio 3 (kontakt 2), zostaną przeprowadzone następujące procedury: (1) podanie pierwszej dawki drugiego cyklu badanych leków i wydanie pozostałych dwóch dawek leków, które zostaną podane w w domu w obecności pracownika terenowego; (2) porady udzielane opiekunom, aby przyprowadzali dzieci do placówki służby zdrowia, jeśli dziecko zachoruje przed kolejną planowaną wizytą.

Kiedy badane niemowlęta powrócą z powodu odry (kontakt 3), zostaną przeprowadzone następujące procedury: (1) podanie pierwszej dawki trzeciego kursu badanych leków i wydanie pozostałych dwóch dawek leków do podania w domu w obecność pracownika terenowego prowadzącego badanie; (2) pobieranie próbek krwi do serologii odry; (3) porady udzielane opiekunom, aby w przypadku zachorowania dziecka przyprowadzali je do placówki służby zdrowia.

W obu badanych obszarach drugie 200 dzieci będzie obserwowanych w 7 dniu po podaniu trzeciego kursu IPTi (kontakt 3a) i zostanie pobrana próbka krwi z palca w celu oznaczenia hemoglobiny i przygotowania rozmazu krwi.

Co miesiąc z bazy danych contact3 będzie generowana lista dzieci objętych badaniem, które mają zostać poddane badaniu krwi miesiąc po otrzymaniu kursu 3 badanych leków. Niemowlęta te będą odwiedzane w domu (kontakt 4) przez zespół badawczy i zostanie pobrana próbka krwi z nakłucia palca (400 μl) w celu oznaczenia Hb, przygotowania rozmazu krwi na pasożyty malarii i oznaczenia przeciwciał anty-VSA. Losowa próbka 20% niemowląt zostanie odwiedzona w domu w wieku 11 miesięcy lub dwa miesiące po 3. kursie badanego leku (kontakt 5) i zostanie pobrana próbka krwi z opuszka palca w celu wykonania Hb i rozmazu krwi. Kolejna losowa próba 20% dzieci zostanie odwiedzona w domu w wieku 12 miesięcy lub 3 miesiące po III dawce leku (kontakt 6) i pobrana zostanie krew z opuszka palca w celu wykonania Hb i rozmazu krwi. Niemowlę, któremu pobrano krew w wieku 11 miesięcy zostanie wykluczone z próby niemowląt wybranych do pobrania krwi w wieku 12 miesięcy. . Wszystkie badane dzieci będą odwiedzane w domu w wieku około 18 miesięcy (kontakt 7) i pobierana będzie próbka krwi z opuszka palca (400 μl) w celu oznaczenia Hb, przygotowania rozmazu krwi w kierunku pasożytów malarii oraz oznaczenia przeciwciał anty-VSA.

Wszystkie dzieci będą odwiedzane w domu w wieku około 24 miesięcy (kontakt 8) i pobierana będzie próbka krwi z palca do badania przesiewowego w kierunku malarii za pomocą pasków Optimal, a także do przygotowania preparatów krwi, próbek bibuły filtracyjnej i Hb. Jeśli wynik testu paskowego jest pozytywny, dziecko aktualnie ma gorączkę (temperatura > 37,5°C). C) lub w ciągu ostatnich 2 dni miało gorączkę i/lub w poprzednim tygodniu przyjmowało SP z powodu choroby przebiegającej z gorączką, dziecko będzie leczone chininą.

Jeśli test paskowy jest pozytywny w kierunku malarii i nie ma gorączki w ciągu ostatnich 2 dni ani historii stosowania SP w ciągu ostatniego tygodnia, dziecko otrzyma pełny cykl leczenia jednym z trzech stosowanych leków przeciwmalarycznych dla IPTi tj. SP, Lapdap lub meflochina, przydzielane losowo. Randomizacja schematu leczenia zostanie przeprowadzona w blokach po 6. W każdym bloku sześciu kopert dwie będą zawierały LapDap, dwie będą zawierały MQ i Lapdap placebo na dzień 2 i 3, dwie będą zawierały SP i Lapdap placebo na dzień 2 i 3. Losowa próba 10% dzieci zostanie odwiedzona w dzień 3, aby ocenić, czy leki zostały podane dzieciom, a próbka moczu zostanie pobrana od około 200 dzieci (wybranych losowo w ciągu roku) do badania na obecność meflochiny, dapsonu i pirymetaminy przy użyciu wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Wszystkie dzieci, które były leczone lekiem przeciwmalarycznym, będą obserwowane w 14 dniu po leczeniu (kontakt 9) iw dniu 28 (kontakt 10). Podczas tych dwóch wizyt zostanie pobrana próbka krwi z palca do badania pasożyta malarii oraz próbka bibuły do ​​późniejszego oznaczenia markerów oporności na SP i Lapdap.

Randomizacja i przydział grup badawczych

Jednostką randomizacji będzie pojedyncze niemowlę. Niemowlęta zostaną przydzielone do jednej z grup badawczych przez randomizację bloków permutowanych. Każdemu badanemu lekowi, w tym placebo, zostaną przypisane 4 kody grupowe; w każdym ośrodku badawczym będzie łącznie 16 grup badawczych, które będą oznaczone kolorami. Niezależny statystyk (dr Tom Smith) przygotuje schemat randomizacji podczas fazy przygotowawczej badania. Przygotowane zostaną 233 bloki po 16 opakowań blistrowych badanych leków [80 bloków (1280/16 = 80) dla obszaru o wysokiej transmisji i 153 bloki (2448/16 = 153) dla obszaru o niskiej transmisji], a kody badanych leków zostaną być prowadzony przez niezależnego statystyka.

Tabletki zostaną rozgniecione i zmieszane z syropem w momencie podania. Pierwsza dawka zostanie podana w klinice EPI przez wyznaczonego członka zespołu badawczego. Leki na dzień 2 i 3 będą wydawane w blistrach, a opiekunom zostanie zalecone podawanie leków w domu. Poziom przestrzegania zaleceń lekarskich oraz działania niepożądane leku będą monitorowane przez zespół oceniający przestrzeganie zaleceń lekarskich podczas wizyt domowych w 2. i 3. dniu. Jeżeli leki nie zostały podane przez opiekunów, personel projektu poda leki za zgodą opiekuna.

Doustne podanie meflochiny może wywołać wymioty u dzieci cierpiących na malarię kliniczną. Będziemy obserwować występowanie wymiotów przez początkowy okres trzech miesięcy i zgłaszać te informacje do Rady Danych, Bezpieczeństwa i Monitorowania (DSMB). Jeśli częstość występowania wymiotów jest znaczna, DSMB może zalecić zmianę schematu podawania meflochiny na dawkę podzieloną (15 mg/kg w 1. dniu i 10 mg/kg w 2. dniu).

Monitorowanie zgodności i bezpieczeństwa

Stosowanie się do trzech dni leczenia zostanie ocenione przez personel terenowy podczas wizyt w dniach 2 i 3. Próbki moczu będą zbierane losowo w trakcie badania podczas wizyty w dniu 3 i badane na obecność meflochiny, dapsonu i pirymetaminy przy użyciu wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC).

Głównym celem badania będzie określenie bezpieczeństwa i akceptowalności meflochiny i lapdapu stosowanego w IPTi. Zostanie to osiągnięte na trzy główne sposoby:

1. Zmiany w hemoglobinie podczas tygodnia następującego po leczeniu będą mierzone i powiązane z obecnością lub brakiem parazytemii i/lub gorączki w czasie leczenia. Dane dla każdej z 16 leczonych grup zostaną zebrane przez badaczy i przekazane DSMB, które zostanie poproszone o złamanie kodu dla tych osób i ustalenie, czy istnieją jakiekolwiek obawy co do spadku poziomu Hb u około 200 niemowląt, które otrzymali lapdap. Możliwe będzie porównanie wyników uzyskanych u tych dzieci z tymi, które otrzymują meflochinę, SP lub placebo. Jeśli to konieczne, status G-6-PD zostanie określony u każdego dziecka, które wykazuje spadek Hb oraz w dopasowanej grupie kontrolnej.
2. . W czasie 3-dniowej wizyty kontrolnej zostanie wypełniona ankieta, w której zapyta się o stan zdrowia niemowlęcia od czasu podania leku.
3. . W każdym z biorących udział w badaniu ośrodków zdrowia zostanie utworzony system zgłaszania zdarzeń niepożądanych. Każde poważne zdarzenie niepożądane zostanie zgłoszone przewodniczącemu DSMB i GSK w ciągu 48 godzin.

Leki stosowane w IPTi nie mogą hamować odpowiedzi immunologicznej na szczepionki EPI podawane jednocześnie. Kwestią budzącą największe obawy jest wpływ na szczepienia przeciw odrze. Dlatego próbka surowicy zostanie pobrana w wieku 9 miesięcy przed podaniem szczepionki przeciw odrze i miesiąc po podaniu szczepionki. W tych próbkach można mierzyć stężenia przeciwciał przeciwko antygenom DPT.

Nadzór nad malarią kliniczną

Wszystkie niemowlęta biorące udział w badaniu będą zachęcane do uczęszczania do badanych placówek zdrowotnych w przypadku jakiejkolwiek choroby. Podczas tych wizyt zostanie wypełniona ankieta zdrowotna i zmierzona temperatura za pomocą termometru elektronicznego. Próbka krwi pobrana z palca zostanie pobrana na obecność Hb i pasożyta malarii oraz w celu wykrycia molekularnych markerów oporności od wszystkich niemowląt uczęszczających do badanych placówek zdrowotnych na jakąkolwiek chorobę klinicznie zdiagnozowaną jako malaria.

Dzieci z potwierdzoną lub przypuszczalną malarią będą leczone chininą zgodnie z wytycznymi Ministerstwa Zdrowia dotyczącymi postępowania w przypadku niepowodzenia leczenia po lekach pierwszego rzutu.

Aby upewnić się, że IPTi z którymkolwiek z badanych leków nie doprowadzi do ponownego wzrostu częstości występowania ciężkiej malarii lub niedokrwistości w drugim roku życia, wszystkie niemowlęta włączone do badania będą obserwowane aż do osiągnięcia wieku 24 miesięcy. W drugim roku życia wszystkie przypadki ewentualnej malarii lub anemii u niemowląt zgłaszających się do ośrodka zdrowia na badanym obszarze będą dokumentowane.

Monitorowanie procesu

Badanie zostanie przeprowadzone w warunkach dobrej praktyki klinicznej (GCP), zgodnie z wytycznymi ICH. Standardowe procedury operacyjne (SOP) zostaną opracowane dla wszystkich głównych operacji. Zostanie powołana DSMB, która zajmie się procesem. Przed rozpoczęciem badania odbędą się dyskusje z DSMB w celu określenia wymagań dotyczących zgłaszania zdarzeń niepożądanych, które zostaną spełnione. DSMB będzie również konsultowana w sprawie celowości przeprowadzenia analizy tymczasowej, w szczególności dla grupy SP, ponieważ lek ten może okazać się nieskuteczny.

W każdym ośrodku badawczym lokalny lekarz zostanie wyznaczony jako lokalny monitor bezpieczeństwa. W przypadku poważnego zdarzenia niepożądanego związanego z badanym lekiem, lokalny monitor bezpieczeństwa będzie upoważniony do złamania kodu dla tego dziecka i, jeśli zostanie to uznane za konieczne, do czasowego zawieszenia badania, przed rozmową z DSMB.

Proponuje się, aby konsorcjum IPTi wyznaczyło monitora klinicznego do monitorowania wszystkich badań prowadzonych pod jego auspicjami i przewiduje się, że monitorujący odwiedzi ośrodek badawczy przynajmniej raz w trakcie badania i udzieli porad, które pomogą zapewnić, że badanie jest prowadzone zgodnie z najwyższymi standardami klinicznymi.