신장 이식을 기다리는 고도로 민감한 환자에 대한 Rituximab 및 Mycophenolate Mofetil(MMF)의 효과

배경: 이전 이식, 수혈 또는 임신을 통해 인체 조직에 노출된 환자는 이러한 외부 인체 세포에 대한 항체를 개발하고 유지할 수 있습니다(감작). 감작의 결과로 이 환자들은 유사한 인간 세포 마커(항원) 프로파일을 소유한 개인으로부터 기증된 장기를 거부할 가능성이 더 큽니다. 이러한 감작된 환자는 사전 감작되지 않은 환자보다 최대 두 배까지 신장 이식 대기자 명단에 남게 됩니다.

반응성 항체 패널(PRA)은 인간 백혈구 세포 항원(HLA)에 대한 환자의 반응성을 측정하는 데 사용되는 테스트 패널입니다. 75%의 PRA는 환자가 패널에 있는 항원의 75%에 반응했음을 의미합니다. 높은 PRA는 피험자가 이미 항체를 가지고 있고 매우 민감함을 나타냅니다. PRA 역가의 자발적인 감소는 거의 발생하지 않습니다. 따라서 감작된 환자의 이식 확률이 상당히 감소합니다.

Rituximab 사용 근거:

특정 B 세포 집단을 감소시킴으로써 Rituximab은 현재 홍반성 루푸스 및 류마티스 관절염과 같은 자가 면역 질환과 B 세포 비호지킨 림프종과 같은 일부 암의 치료제로 사용되고 있습니다. 이식 후 항인간림프구(HLA) 항체가 감소할 가능성이 있는 것으로 보고되었습니다. 이식 전 환자들 사이에서 가능한 이점을 평가하기 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다. Vieriraet al. ["신장 이식을 기다리는 환자에서 항-HLA 항체 감소를 ​​위한 Rituxan", Am J Transplantation 2002;2:A870]은 감작된 환자에서 리툭시맙의 사용에 대해 보고했습니다. PRA > 50%로 투석 중인 9명의 환자는 50, 150 또는 375mg/m2의 리툭시맙(그룹당 n=3)으로 치료받았습니다. WBC, 헤모글로빈, 혈소판 수, 화학, 간 효소 또는 CMV IgG 역가에서 유의미한 변화는 보이지 않았습니다. 주입 후 3일 6개월에 주입 전 수준에 비해 B 세포 수가 감소했습니다. 44%에서 PRA의 감소가 나타났습니다. 고용량을 투여받은 환자는 항체 역가가 더 많이 감소했습니다.

GENENTECH, INC.는 연구용으로 표시된 Rituximab을 제공할 것입니다. 리툭시맙은 정맥내(IV) 투여를 위한 무균 방부제 액체 농축물로서 멸균 제품으로서 IV 투여용으로 제형화된다.

연구 설계: 이것은 MMF 단독 치료의 8개월 시험을 막 완료한 14명의 고도로 민감한 환자의 PRA에 대한 마이코페놀레이트 모페틸(MMF)과 리툭시맙의 효과를 평가하기 위한 12개월 2상 전향적 공개 라벨 연구입니다. 연구 등록 시 및 병용 요법에 대한 6개월 및 12개월 시점에 얻은 PRA 값과 이식률을 기술 분석을 사용하여 비교하고 평가할 것입니다.

1차 종점: 기준선, 연구 개시 6개월 및 12개월에 반응성 항체 패널 값(PRA I, PRA II) 또는 cPRA(이용 가능한 경우 계산된 PRA)에서 기준선으로부터 감소를 경험한 대상체의 수.

2차 종점: 이식을 받은 피험자의 수 이식된 경우 교차 일치가 음성인 피험자의 수.

연구 모집단: 신장 이식 대기자 명단에 있고 현재 혈액 투석을 받고 있으며 마이코페놀레이트 모페틸(MMF) 치료만 8개월 완료한 후 반응성 항체 패널(PRA) 역가 수준이 50% 이상인 환자.

스크리닝: 피험자는 동의를 얻은 다음 감염 발생, 결핵 노출 및 이전 백신 접종에 대한 보호 항체에 대해 임상적으로 스크리닝됩니다.

RITUXIMAB 용량 및 투여: RITUXIMAB 용량은 단일 I.V.로 제공되는 1000mg(1gm)입니다. 2회 투여(1일 및 15일). 추가 투여량은 제공되지 않습니다. 리툭시맙은 외래환자 환경에서 투여될 수 있습니다. 과민반응이 나타날 수 있습니다. 주입 시작 30-60분 전에 경구로 아세트아미노펜(1gm)과 디펜히드라민(50mg 또는 등가 용량)으로 구성된 예비 투약이 각 리툭시맙 주입 전에 고려됩니다. 리툭시맙은 초기 용량 요법 후에 재투여되지 않습니다.

(MMF) 마이코페놀레이트 모페틸 용량 및 투여: MMF의 용량은 모 연구 완료 시 피험자가 복용하고 있던 최고 허용 용량으로 계속됩니다. 신장 이식을 기다리는 환자의 HLA) 수준". 복용량은 표준 관행, 위장 내약성 및 WBC 수에 따라 조정됩니다.

임상 및 실험실 안전 평가:

상영:

• 리툭시맙으로 환자의 질병을 치료하기 위한 근거에 대한 병력 및 문서화.
• 가임 여성에 대한 임신 검사(혈청 또는 소변)는 최초 리툭시맙 치료 날짜 이전에 실시해야 합니다.
• 다음을 포함하는 병력: 연령, 성별, 이전 이식 병력, 수혈 병력, 이전 임신 병력, 자가 면역 질환 병력, 지난 5년간의 감염 병력 및 예방 접종 병력.
• 활력 징후 및 수행 상태를 포함한 신체 검사.
• 혈액학(치료 2주 이내): 감별 및 혈소판 수를 포함하는 전혈구 수(CBC).
• 혈청 화학: 포도당, 혈액 요소 질소, 혈청 크레아티닌, 요산, 총 빌리루빈, 알칼리성 포스파타제, 저밀도 지단백, 고밀도 지단백, 총 단백질, 알부민, 아스파르테이트 아미노전이효소(AST), 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 혈청 칼슘.
• 적절한 혈청 검사: B형 간염, C형 간염, HIV
• IgG 및 IgM 총 항체 수.
• 약물 모니터링: 기준선 = 주입 전. Ritux의 혈청 약물 수치도 안전성을 위해 측정됩니다. HACA(Human Anti-Rituximab Antibody)는 리툭시맙에 대한 항체의 존재 여부를 검사하는 검사입니다.
• 림프구 하위 그룹: 'CD-19 세포'라고 하는 B형 림프구의 하위 그룹은 특히 Rituximab에 의해 영향을 받으며 약물 효능의 마커로 사용될 것입니다.

진행 중인 평가 치료 후:

안전을 위해 총 IgG 및 IgM 수준을 모니터링하고 수준이 정상 값 미만으로 감소하면 IgG를 보충합니다. 또한 WBC 수가 3.0 미만으로 떨어지면 MMF 용량이 변경됩니다. 심각한 감염이 발생하면 MMF가 중단됩니다. 환자는 초기 리툭시맙 주입 후 1년 동안 추적 관찰됩니다.

• 혈액학: 1개월 동안 매주 CBC + 차이를 모니터링한 다음 매월
• 매월: PRA는 연구 12번째 달까지 매월 모니터링됩니다. 표준 PRA 값은 2개의 주요 림프구 그룹에서 생성된 항체의 합계입니다. 클래스 I 및 클래스 II. PRA I 및 PRA II 항체 클래스가 별도로 보고되고 계산(cPRA)을 사용한 PRA 보고가 제공됩니다.
• 분기별: 적절한 혈청 검사: B형 간염, C형 간염, HIV, IgG 및 IgM 총 항체 수.
• 기준선, 6개월 및 9개월에서 혈청 Ritux 및 HACA 수준을 모니터링합니다.
• 기준선, 1, 2, 4주, 3, 6, 9, 12개월에 CD19+ B 세포를 모니터링합니다.