Wpływ rytuksymabu i mykofenolanu mofetylu (MMF) na wysoce uczulonych pacjentów oczekujących na przeszczep nerki

TŁO: Pacjenci, którzy mieli kontakt z tkanką ludzką w wyniku wcześniejszych przeszczepów, transfuzji krwi lub ciąży, mogą wytworzyć i utrzymywać przeciwciała przeciwko tym obcym komórkom ludzkim (UCZULENIE). W wyniku uczulenia tacy pacjenci są bardziej skłonni do odrzucenia narządu pobranego od osoby, która ma podobny profil markera komórek ludzkich (ANTIGENIC). Ci uczuleni pacjenci pozostaną na liście oczekujących na przeszczep nerki nawet dwa razy dłużej niż ci, którzy nie zostali wcześniej uczuleni.

Panel przeciwciał reaktywnych (PRA) jest panelem testowym służącym do pomiaru reaktywności pacjenta na antygeny komórek ludzkich leukocytów (HLA). PRA 75% oznacza, że ​​pacjent zareagował na 75% antygenów na panelu. Wysoki PRA wskazuje, że pacjent ma już przeciwciała i jest wysoce UCZULONY. Samoistne spadki miana PRA występują rzadko. W ten sposób prawdopodobieństwo przeszczepu u uczulonych pacjentów jest znacznie zmniejszone.

UZASADNIENIE stosowania rytuksymabu:

Dzięki zmniejszeniu określonej populacji komórek B rytuksymab jest obecnie stosowany w leczeniu chorób autoimmunologicznych, takich jak toczeń rumieniowaty i reumatoidalne zapalenie stawów oraz niektórych nowotworów, takich jak chłoniak nieziarniczy z komórek B. Donoszono, że ma potencjalny wpływ na zmniejszenie przeciwciał przeciw ludzkim limfocytom (HLA) po przeszczepie. Potrzebne są dalsze badania, aby ocenić jego możliwe korzyści wśród pacjentów przed przeszczepem. Vierira i in. ["Rituxan do redukcji przeciwciał anty-HLA u pacjentów oczekujących na przeszczep nerki", Am J Transplantation 2002;2:A870] opisali zastosowanie rytuksymabu u uczulonych pacjentów. Dziewięciu dializowanych pacjentów z PRA > 50% było leczonych rytuksymabem (n=3 na grupę) w dawce 50, 150 lub 375 mg/m2. Nie zaobserwowano znaczących zmian w białych krwinkach, hemoglobinie, liczbie płytek krwi, chemii, enzymach wątrobowych ani mianach CMV IgG. Po trzech dniach i 6 miesiącach po infuzji nastąpił spadek liczby limfocytów B w porównaniu do poziomu sprzed infuzji. U 44% odnotowano spadek PRA. Pacjenci otrzymujący wyższe dawki mieli większy spadek miana przeciwciał.

Firma GENENTECH, INC. dostarczy Rytuksymab, oznaczony do użytku badawczego. Rytuksymab jest przygotowany do podawania dożylnego jako jałowy produkt w postaci sterylnego, niezawierającego środków konserwujących płynnego koncentratu do podawania dożylnego (IV).

PROJEKT BADANIA: Jest to 12-miesięczne prospektywne, otwarte badanie fazy 2, mające na celu ocenę wpływu rytuksymabu z mykofenolanem mofetylu (MMF) na PRA 14 wysoce uczulonych pacjentów, którzy właśnie ukończyli 8-miesięczny okres próbny leczenia samym MMF. Wartości PRA uzyskane przy włączeniu do badania oraz po 6 i 12 miesiącach w przypadku terapii skojarzonej, a także częstości przeszczepów zostaną porównane i ocenione przy użyciu analizy opisowej.

Pierwszorzędowe punkty końcowe: liczba pacjentów, u których wystąpił spadek w stosunku do wartości wyjściowych w ich Panelu wartości przeciwciał reaktywnych (PRA I, PRA II) lub cPRA (obliczony PRA, jeśli jest dostępny) na początku badania, 6 i 12 miesięcy.

Drugorzędowe punkty końcowe: Liczba pacjentów, którzy otrzymali przeszczep Liczba pacjentów z ujemnym wynikiem próby krzyżowej w przypadku przeszczepu.

BADANA POPULACJA: Pacjenci na liście oczekujących na przeszczep nerki, którzy są obecnie poddawani hemodializie i u których miano przeciwciał reaktywnych (PRA) wynosi ponad 50% po ukończeniu 8-miesięcznego leczenia samym mykofenolanem mofetylu (MMF).

BADANIE PRZESIEWOWE: Pacjenci otrzymają zgodę, a następnie zostaną przebadani klinicznie pod kątem występowania infekcji, narażenia na gruźlicę i przeciwciał ochronnych w odpowiedzi na wcześniejsze szczepienie.

DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA RITUXIMABU: Dawka rytuksymabu wynosi 1000 mg (1 g) podawana jako pojedyncze wstrzyknięcie dożylne. infuzja dla 2 dawek (dzień 1 i 15). Żadne dodatkowe dawkowanie nie będzie podane. Rytuksymab może być podawany w warunkach ambulatoryjnych. Mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości. Przed każdym wlewem rytuksymabu należy wziąć pod uwagę premedykację składającą się z acetaminofenu (1 g) i difenhydraminy (50 mg lub dawka równoważna) doustnie na 30 do 60 minut przed rozpoczęciem wlewu. Rytuksymab nie będzie ponownie podawany po początkowym schemacie dawkowania.

(MMF) Mykofenolan mofetylu DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA: Podawanie MMF będzie kontynuowane w najwyższej tolerowanej dawce, jaką pacjent przyjmował po zakończeniu badania nadrzędnego: „Pacjenci wysoce uczuleni: wpływ mykofenolanu mofetylu (MMF) na przeciwciała przeciw ludzkim limfocytom ( HLA) u pacjentów oczekujących na przeszczep nerki”. Dawka zostanie dostosowana zgodnie ze standardowymi praktykami, tolerancją żołądkowo-jelitową i liczbą białych krwinek.

KLINICZNE I LABORATORYJNE OCENY BEZPIECZEŃSTWA:

EKRANIZACJA:

• Historia medyczna i dokumentacja uzasadniająca leczenie choroby pacjenta rytuksymabem.
• Test ciążowy (surowica lub mocz) u kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać przed pierwszą datą leczenia rytuksymabem.
• Historia medyczna obejmująca: wiek, płeć, historię wcześniejszych przeszczepów, historię transfuzji krwi, historię wcześniejszej ciąży, historię chorób autoimmunologicznych, historię infekcji w ciągu ostatnich 5 lat i historię szczepień.
• Badanie fizykalne, w tym parametry życiowe i stan sprawności.
• Hematologia (w ciągu 2 tygodni leczenia): pełna morfologia krwi (CBC) z rozmazem i liczba płytek krwi.
• Chemia surowicy: glukoza, azot mocznikowy we krwi, kreatynina w surowicy, kwas moczowy, bilirubina całkowita, fosfataza alkaliczna, lipoproteiny o małej gęstości, lipoproteiny o dużej gęstości, białko całkowite, albumina, aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) i wapń w surowicy.
• Odpowiednie testy serologiczne: wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C, HIV
• Całkowita liczba przeciwciał IgG i IgM.
• Monitorowanie leków: Linia bazowa = wstępna infuzja. Poziomy leku Ritux w surowicy będą również mierzone dla bezpieczeństwa. Human Anti-Rituximab Antibody (HACA) to test na obecność przeciwciał przeciwko rytuksymabowi.
• Podgrupa limfocytów: Podgrupa limfocytów typu B, zwana „komórkami CD-19”, jest specyficznie dotknięta rytuksymabem i będzie używana jako marker skuteczności leku.

BIEŻĄCE OCENY Po leczeniu:

Ze względów bezpieczeństwa całkowite poziomy IgG i IgM będą monitorowane i uzupełniane IgG, jeśli poziomy spadną poniżej normalnych wartości. Dodatkowo liczba WBC, która spadnie poniżej 3,0 spowoduje zmianę dawki MMF. Jeśli wystąpią poważne zakażenia, MMF zostanie przerwane. Pacjenci będą obserwowani przez rok po pierwszym wlewie rytuksymabu.

• Hematologia: monitoruj CBC + różnicowanie co tydzień przez 1 miesiąc, a następnie co miesiąc
• Co miesiąc: PRA będą monitorowane co miesiąc do 12 miesiąca badania. Standardowa wartość PRA to suma przeciwciał wytwarzanych przez 2 główne grupy limfocytów; klasa I i klasa II. Będziemy oddzielnie zgłaszać klasy przeciwciał PRA I i PRA II, a także zgłaszać PRA za pomocą obliczeń (cPRA).
• Raz na kwartał: Testy serologiczne odpowiednio: wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C, HIV, przeciwciała w klasie IgG i IgM.
• Monitoruj poziomy Serum Ritux i HACA na początku badania, po 6 i 9 miesiącach.
• Monitoruj komórki B CD19+ na początku badania, tygodnie 1, 2, 4, miesiące 3, 6, 9 i 12.