Auswirkungen von Rituximab und Mycophenolatmofetil (MMF) auf hochsensibilisierte Patienten, die auf eine Nierentransplantation warten

HINTERGRUND: Patienten, die menschlichem Gewebe durch vorherige Transplantationen, Bluttransfusionen oder Schwangerschaft ausgesetzt waren, können Antikörper gegen diese fremden menschlichen Zellen entwickeln und aufrechterhalten (SENSIBILISIERUNG). Infolge der Sensibilisierung lehnen diese Patienten ein Organ, das von einer Person gespendet wurde, mit größerer Wahrscheinlichkeit ab, die ein ähnliches Profil menschlicher Zellmarker (ANTIGEN) besitzt. Diese sensibilisierten Patienten bleiben bis zu doppelt so lange auf der Warteliste für Nierentransplantationen wie diejenigen, die nicht vorsensibilisiert sind.

Das Panel reaktiver Antikörper (PRA) ist ein Testpanel, mit dem die Reaktivität des Patienten gegenüber humanen Leukozytenzellantigenen (HLA) gemessen wird. Ein PRA von 75 % bedeutet, dass der Patient auf 75 % der Antigene im Panel reagiert hat. Ein hoher PRA zeigt an, dass der Proband bereits Antikörper hat und hochgradig SENSIBILISIERT ist. Spontane Abnahmen der PRA-Titer treten selten auf. Dadurch wird die Wahrscheinlichkeit einer Transplantation bei sensibilisierten Patienten signifikant verringert.

BEGRÜNDUNG für die Verwendung von Rituximab:

Durch die Reduzierung spezifischer B-Zell-Populationen wird Rituximab derzeit zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie Lupus erythematodes und rheumatoider Arthritis sowie einigen Krebsarten wie dem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom eingesetzt. Es wurde berichtet, dass es eine potenzielle Rolle bei der Verringerung von Anti-Human-Lymphozyten (HLA)-Antikörpern nach der Transplantation hat. Weitere Studien sind erforderlich, um den möglichen Nutzen bei Patienten vor der Transplantation zu bewerten. Vierira et al. [„Rituxan zur Reduktion von Anti-HLA-Antikörpern bei Patienten, die auf eine Nierentransplantation warten“, Am J Transplantation 2002;2:A870] berichtete über die Anwendung von Rituximab bei sensibilisierten Patienten. Neun dialysepflichtige Patienten mit einem PRA > 50 % wurden mit Rituximab (n = 3 pro Gruppe) mit 50, 150 oder 375 mg/m2 behandelt. Es wurde keine signifikante Veränderung bei WBC, Hämoglobin, Thrombozytenzahl, Chemie, Leberenzymen oder CMV-IgG-Titern festgestellt. 3 Tage und 6 Monate nach der Infusion war eine Abnahme der B-Zellzahl im Vergleich zu den Werten vor der Infusion zu verzeichnen. Bei 44 % wurde ein Rückgang der PRA beobachtet. Die Patienten, die die höheren Dosen erhielten, hatten eine größere Verringerung der Antikörpertiter.

GENENTECH, INC. wird Rituximab zur Verfügung stellen, das für Forschungszwecke gekennzeichnet ist. Rituximab ist für die IV-Verabreichung als steriles Produkt als steriles, konservierungsmittelfreies Flüssigkonzentrat zur intravenösen (IV) Verabreichung formuliert.

STUDIENDESIGN: Dies ist eine 12-monatige, prospektive, unverblindete Phase-2-Studie zur Bewertung der Wirkung von Rituximab mit Mycophenolatmofetil (MMF) auf die PRA von 14 hochsensibilisierten Patienten, die gerade eine 8-monatige Studie mit MMF-Behandlung allein abgeschlossen haben. PRA-Werte, die bei der Aufnahme in die Studie und nach 6 und 12 Monaten unter Kombinationstherapie erhalten wurden, sowie die Transplantationsraten werden verglichen und anhand einer deskriptiven Analyse bewertet.

Primäre Endpunkte: Die Anzahl der Probanden, die eine Abnahme der Werte ihres Panels reaktiver Antikörper (PRA I, PRA II) oder cPRA (berechneter PRA, falls verfügbar) gegenüber dem Ausgangswert bei: Ausgangswert, 6 und 12 Monaten nach Studienbeginn erfahren.

Sekundäre Endpunkte: Die Anzahl der Probanden, die eine Transplantation erhalten haben. Die Anzahl der Probanden mit einem negativen Crossmatch im Falle einer Transplantation.

STUDIENPOPULATION: Patienten auf der Warteliste für Nierentransplantationen, die derzeit eine Hämodialyse erhalten und nach Abschluss einer 8-monatigen Behandlung mit Mycophenolatmofetil (MMF) einen Titer des Panels reaktiver Antikörper (PRA) von über 50 % aufweisen.

SCREENING: Die Probanden werden eingewilligt und dann klinisch auf das Auftreten einer Infektion, Tuberkulose-Exposition und auf schützende Antikörper als Reaktion auf eine vorherige Impfung untersucht.

RITUXIMAB-DOSIERUNG UND -VERABREICHUNG: Die Rituximab-Dosis beträgt 1000 mg (1 g), verabreicht als einzelne i.v. Infusion für 2 Dosen (Tag 1 und 15). Es wird keine zusätzliche Dosierung gegeben. Rituximab kann ambulant verabreicht werden. Es können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Vor jeder Rituximab-Infusion wird eine Prämedikation bestehend aus Paracetamol (1 g) und Diphenhydramin (50 mg oder äquivalente Dosis) oral 30 bis 60 Minuten vor Beginn einer Infusion in Erwägung gezogen. Rituximab wird nach dem anfänglichen Dosisschema nicht erneut verabreicht.

(MMF) Mycophenolatmofetil DOSIERUNG UND VERABREICHUNG: Die Dosierung von MMF wird mit der höchsten tolerierten Dosis fortgesetzt, die der Proband bei Abschluss der Hauptstudie eingenommen hat: „Hochsensibilisierte Patienten: Wirkungen von Mycophenolatmofetil (MMF) auf Anti-Human-Lymphozyten-Antikörper ( HLA)-Spiegel bei Patienten, die auf eine Nierentransplantation warten". Die Dosis wird entsprechend den Standardpraktiken, der gastrointestinalen Verträglichkeit und der Leukozytenzahl angepasst.

KLINISCHE UND LABORSICHERHEITSBEWERTUNGEN:

VORFÜHRUNG:

• Krankengeschichte und Dokumentation der Gründe für die Behandlung der Erkrankung des Patienten mit Rituximab.
• Ein Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) für Frauen im gebärfähigen Alter muss vor dem ersten Behandlungstermin mit Rituximab durchgeführt werden.
• Die Anamnese umfasst: Alter, Geschlecht, Vorgeschichte von Transplantationen, Bluttransfusionen, Vorgeschichte von Schwangerschaften, Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, Vorgeschichte von Infektionen in den letzten 5 Jahren und Vorgeschichte von Impfungen.
• Körperliche Untersuchung, einschließlich Vitalfunktionen und Leistungsstatus.
• Hämatologie (innerhalb von 2 Wochen nach der Behandlung): komplettes Blutbild (CBC) mit Differenzial- und Thrombozytenzahl.
• Serumchemie: Glukose, Blutharnstoffstickstoff, Serumkreatinin, Harnsäure, Gesamtbilirubin, alkalische Phosphatase, Lipoprotein niedriger Dichte, Lipoprotein hoher Dichte, Gesamtprotein, Albumin, Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Serumkalzium.
• Gegebenenfalls serologische Tests: Hepatitis B, Hepatitis C, HIV
• IgG- und IgM-Gesamtantikörperzahlen.
• Arzneimittelüberwachung: Baseline = vor der Infusion. Aus Sicherheitsgründen werden auch die Serum-Medikamentenspiegel für Ritux gemessen. Human Anti-Rituximab Antibody (HACA) ist ein Test auf das Vorhandensein von Antikörpern gegen Rituximab.
• Lymphozyten-Untergruppe: Eine Untergruppe von Typ-B-Lymphozyten namens „CD-19-Zellen“ wird von Rituximab spezifisch beeinflusst und wird als Marker für die Arzneimittelwirksamkeit verwendet.

LAUFENDE BEWERTUNGEN Nach der Behandlung:

Aus Sicherheitsgründen werden die Gesamt-IgG- und IgM-Spiegel überwacht und IgG ergänzt, wenn die Werte unter die normalen Werte fallen. Zusätzlich führen Leukozytenzahlen, die unter 3,0 fallen, zu Änderungen in der MMF-Dosis. Wenn schwere Infektionen auftreten, wird MMF abgesetzt. Die Patienten werden nach der ersten Rituximab-Infusion ein Jahr lang nachbeobachtet.

• Hämatologie: Überwachen Sie CBC + Differential wöchentlich für 1 Monat, dann monatlich
• Monatlich: PRAs werden monatlich bis zum 12. Monat der Studie überwacht. Der Standard-PRA-Wert ist die Summe der Antikörper, die von 2 Hauptgruppen von Lymphozyten produziert werden; Klasse I und Klasse II. Wir werden die Antikörperklassen PRA I und PRA II separat melden sowie die PRA-Meldung anhand einer Berechnung (cPRA).
• Vierteljährlich: Gegebenenfalls serologische Tests: Hepatitis B, Hepatitis C, HIV, IgG- und IgM-Gesamtantikörperzahl.
• Überwachen Sie die Serum-Ritux- und HACA-Spiegel zu Studienbeginn, nach 6 Monaten und nach 9 Monaten.
• Überwachen Sie CD19+ B-Zellen zu Studienbeginn, Wochen 1, 2, 4, Monate 3, 6, 9 und 12.