Влияние ритуксимаба и микофенолата мофетила (ММФ) на пациентов с высокой чувствительностью, ожидающих пересадки почки

ПРЕДПОСЫЛКИ: У пациентов, подвергшихся воздействию тканей человека в результате предшествующих трансплантаций, переливания крови или беременности, могут образовываться и сохраняться антитела против этих чужеродных клеток человека (СЕНСИБИЛИЗАЦИЯ). В результате сенсибилизации эти пациенты с большей вероятностью откажутся от органа, донорского от человека, который обладает аналогичным профилем маркеров клеток человека (АНТИГЕННЫЙ). Эти сенсибилизированные пациенты будут оставаться в списке ожидания на трансплантацию почки в два раза дольше, чем те, у кого нет предварительной сенсибилизации.

Панель реактивных антител (PRA) представляет собой тестовую панель, используемую для измерения реактивности пациента на антигены лейкоцитов человека (HLA). PRA 75% означает, что пациент отреагировал на 75% антигенов на панели. Высокий PRA указывает на то, что у субъекта уже есть антитела и он сильно СЕНСИТИЗИРОВАН. Спонтанное снижение титров PRA происходит редко. Таким образом, вероятность трансплантации у сенсибилизированных пациентов значительно снижается.

ОБОСНОВАНИЕ использования ритуксимаба:

За счет уменьшения специфических популяций В-клеток ритуксимаб в настоящее время используется для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как красная волчанка и ревматоидный артрит, а также некоторых видов рака, таких как В-клеточная неходжкинская лимфома. Сообщалось о потенциальном снижении количества антител против лимфоцитов человека (HLA) после трансплантации. Необходимы дополнительные исследования, чтобы оценить его возможную пользу у пациентов до трансплантации. Вьерира и др. ["Ритуксан для снижения уровня анти-HLA-антител у пациентов, ожидающих трансплантации почки", Am J Transplantation 2002;2:A870] сообщается об использовании ритуксимаба у сенсибилизированных пациентов. Девять пациентов на диализе с PRA > 50% получали ритуксимаб (n=3 в группе) в дозах 50, 150 или 375 мг/м2. Никаких существенных изменений не наблюдалось в лейкоцитах, гемоглобине, количестве тромбоцитов, биохимическом анализе, ферментах печени или титрах CMV IgG. Через три дня и 6 месяцев после инфузии наблюдалось снижение количества В-клеток по сравнению с уровнями до инфузии. У 44% наблюдалось снижение PRA. Пациенты, получавшие более высокие дозы, имели большее снижение титра антител.

GENENTECH, INC. предоставит ритуксимаб, предназначенный для использования в исследованиях. Ритуксимаб предназначен для внутривенного введения в виде стерильного продукта в виде стерильного жидкого концентрата без консервантов для внутривенного (в/в) введения.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ: Это 12-месячное проспективное открытое исследование фазы 2 для оценки влияния ритуксимаба с микофенолятмофетилом (ММФ) на PRA у 14 высокосенсибилизированных пациентов, которые только что завершили 8-месячное исследование лечения только ММФ. Значения PRA, полученные при включении в исследование и через 6 и 12 месяцев комбинированной терапии, а также частоту трансплантаций будут сравниваться и оцениваться с использованием описательного анализа.

Первичные конечные точки: количество субъектов, у которых наблюдается снижение по сравнению с исходным уровнем их значений Панели реактивных антител (PRA I, PRA II) или cPRA (расчетный PRA, если доступно) на: исходном уровне, через 6 и 12 месяцев от начала исследования.

Вторичные конечные точки: количество субъектов, получивших трансплантацию. Количество субъектов с отрицательным результатом перекрестной совместимости после трансплантации.

Исследуемая популяция: пациенты из списка ожидания на трансплантацию почки, которые в настоящее время находятся на гемодиализе и у которых уровень титра реактивных антител (PRA) превышает 50% после завершения 8-месячного лечения только микофенолата мофетилом (MMF).

СКРИНИНГ: Субъекты будут получать согласие, а затем проходить клинический скрининг на наличие инфекции, воздействие туберкулеза и защитные антитела в ответ на предшествующую вакцинацию.

РИТУКСИМАБ ДОЗИРОВКА И ВВЕДЕНИЕ: Доза ритуксимаба составляет 1000 мг (1 г) в виде однократного внутривенного введения. инфузии на 2 приема (1 и 15 дни). Никаких дополнительных дозировок не будет. Ритуксимаб можно вводить в амбулаторных условиях. Могут возникнуть реакции гиперчувствительности. Премедикация, состоящая из ацетаминофена (1 г) и дифенгидрамина (50 мг или эквивалентной дозы) внутрь за 30–60 минут до начала инфузии, рассматривается перед каждой инфузией ритуксимаба. Ритуксимаб не будет повторно вводиться после режима начальной дозы.

(ММФ) Микофенолата мофетил ДОЗИРОВКА И ПРИМЕНЕНИЕ: Дозирование ММФ будет продолжено в максимально переносимой дозе, которую субъект принимал на момент завершения исходного исследования: «Высокосенсибилизированные пациенты: эффекты микофенолата мофетила (ММФ) на антитела против лимфоцитов человека ( HLA) у пациентов, ожидающих трансплантации почки». Доза будет корректироваться в соответствии со стандартной практикой, желудочно-кишечной переносимостью и количеством лейкоцитов.

КЛИНИЧЕСКИЕ И ЛАБОРАТОРНЫЕ ОЦЕНКИ БЕЗОПАСНОСТИ:

ПОКАЗ:

• Анамнез и документальное обоснование лечения заболевания пациента ритуксимабом.
• Тест на беременность (сыворотка или моча) для женщин детородного возраста должен быть проведен до начала лечения ритуксимабом.
• Медицинский анамнез, включающий: возраст, пол, предшествующую трансплантацию, историю переливаний крови, предшествующую беременность, историю аутоиммунных заболеваний, историю инфекций за последние 5 лет и историю иммунизации.
• Физикальное обследование, включая жизненно важные признаки и состояние работоспособности.
• Гематология (в течение 2 недель лечения): общий анализ крови (ОАК) с дифференциальным и подсчетом тромбоцитов.
• Химический анализ сыворотки: глюкоза, азот мочевины крови, креатинин сыворотки, мочевая кислота, общий билирубин, щелочная фосфатаза, липопротеины низкой плотности, липопротеины высокой плотности, общий белок, альбумин, аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и кальций сыворотки.
• Серологическое тестирование по мере необходимости: гепатит B, гепатит C, ВИЧ
• Общее количество антител IgG и IgM.
• Мониторинг лекарств: Исходный уровень = до инфузии. Уровни препарата Ritux в сыворотке также будут измеряться в целях безопасности. Human Anti-Rituximab Antibody (HACA) представляет собой тест на наличие антител против ритуксимаба.
• Подгруппа лимфоцитов: подгруппа лимфоцитов типа В, называемая «клетки CD-19», подвергается особому воздействию ритуксимаба и будет использоваться в качестве маркера эффективности препарата.

ПРОДОЛЖАЕТСЯ ОЦЕНКА После лечения:

В целях безопасности будут контролироваться общие уровни IgG и IgM и добавляться IgG, если уровни упадут ниже нормальных значений. Кроме того, снижение числа лейкоцитов ниже 3,0 приведет к изменению дозы ММФ. В случае возникновения серьезных инфекций применение ММФ будет прекращено. Пациенты будут наблюдаться в течение одного года после начальной инфузии ритуксимаба.

• Гематология: контролировать общий анализ крови + дифференциальный анализ еженедельно в течение 1 месяца, затем ежемесячно
• Ежемесячно: мониторинг PRA будет осуществляться ежемесячно в течение 12-го месяца исследования. Стандартное значение PRA представляет собой сумму антител, продуцируемых 2 основными группами лимфоцитов; Класс I и Класс II. У нас будут отчеты о классах антител PRA I и PRA II отдельно, а также отчеты PRA с использованием расчета (cPRA).
• Ежеквартально: серологическое тестирование по мере необходимости: гепатит B, гепатит C, ВИЧ, общее количество антител IgG и IgM.
• Контролируйте уровни сыворотки Ritux и HACA в начале исследования, через 6 и 9 месяцев.
• Контролируйте В-клетки CD19+ на исходном уровне, через 1, 2, 4 недели, через 3, 6, 9 и 12 месяцев.