Účinky rituximabu a mykofenolátmofetilu (MMF) na vysoce senzibilizované pacienty čekající na transplantaci ledvin

SOUVISLOSTI: U pacientů, kteří byli vystaveni lidské tkáni při předchozích transplantacích, krevní transfuzi nebo těhotenství, se mohou vyvinout a udržet protilátky proti těmto cizím lidským buňkám (SENSITIZACE). V důsledku senzibilizace je u těchto pacientů pravděpodobnější, že odmítnou orgán darovaný od jedince, který má podobný profil markeru lidských buněk (ANTIGENNÍ). Tito senzibilizovaní pacienti zůstanou na čekací listině na transplantaci ledviny až dvakrát déle než ti, kteří nejsou presenzibilizováni.

Panel reaktivních protilátek (PRA) je testovací panel používaný k měření reaktivity pacienta na antigeny lidských leukocytárních buněk (HLA). PRA 75 % znamená, že pacient reagoval na 75 % antigenů na panelu. Vysoká PRA ukazuje, že subjekt již má protilátky a je vysoce SENZITIZOVANÝ. Spontánní pokles titrů PRA se vyskytuje zřídka. Tím se výrazně snižuje pravděpodobnost transplantace u senzibilizovaných pacientů.

ODŮVODNĚNÍ pro použití Rituximabu:

Snížením specifických populací B-buněk se Rituximab v současnosti používá k léčbě autoimunitních onemocnění, jako je lupus erythematodes a revmatoidní artritida a některých druhů rakoviny, jako je B-buněčný non-Hodgkinův lymfom. Bylo hlášeno, že má potenciální roli ve snižování protilátek proti lidským lymfocytům (HLA) po transplantaci. K posouzení jeho možného přínosu u pacientů před transplantací je zapotřebí více studií. Vierira a kol. ["Rituxan pro snížení anti-HLA protilátek u pacientů čekajících na transplantaci ledvin", Am J Transplantation 2002;2:A870] referoval o použití rituximabu u senzibilizovaných pacientů. Devět pacientů na dialýze s PRA > 50 % bylo léčeno rituximabem (n=3 na skupinu) v dávkách 50, 150 nebo 375 mg/m2. Nebyly pozorovány žádné významné změny v WBC, hemoglobinu, počtu krevních destiček, chemii, jaterních enzymech nebo titrech CMV IgG. Tři dny a 6 měsíců po infuzi došlo k poklesu počtu B buněk ve srovnání s hladinami před infuzí. U 44 % byl zaznamenán pokles PRA. Pacienti dostávající vyšší dávky měli větší pokles titru protilátek.

GENENTECH, INC. poskytne Rituximab, označený pro výzkumné použití. Rituximab je formulován pro IV podání jako sterilní produkt jako sterilní tekutý koncentrát bez konzervačních látek pro intravenózní (IV) podání.

NÁVRH STUDIE: Toto je 12měsíční fáze 2, prospektivní, otevřená studie k hodnocení účinku rituximabu s mykofenolát mofetilem (MMF) na PRA u 14 vysoce senzibilizovaných pacientů, kteří právě dokončili 8měsíční studii se samotnou léčbou MMF. Hodnoty PRA získané při zařazení do studie a po 6 a 12 měsících na kombinované terapii, stejně jako četnost transplantací, budou porovnány a vyhodnoceny pomocí deskriptivní analýzy.

Primární koncové body: Počet subjektů, u kterých došlo ke snížení hodnot panelu reaktivních protilátek (PRA I, PRA II) nebo cPRA (vypočtená PRA, je-li k dispozici) od výchozí hodnoty v: výchozím stavu, 6 a 12 měsících zahájení studie.

Sekundární koncové body: Počet subjektů, které dostaly transplantát Počet subjektů s negativní křížovou zkouškou v případě transplantace.

STUDIJNÍ POPULACE: Pacienti na čekací listině po transplantaci ledviny, kteří jsou v současné době na hemodialýze a kteří mají titr panelu reaktivních protilátek (PRA) vyšší než 50 % po dokončení 8 měsíců léčby samotným mykofenolát mofetilem (MMF).

SCREENING: Subjekty budou schváleny a poté klinicky vyšetřeny na výskyt infekce, expozici tuberkulóze a na ochranné protilátky v reakci na předchozí očkování.

DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ RITUXIMAbu: Dávka rituximabu je 1 000 mg (1 g) podaná jako jedna I.V. infuze pro 2 dávky (1. a 15. den). Nebude podáváno žádné další dávkování. Rituximab může být podáván ambulantně. Mohou se objevit hypersenzitivní reakce. Před každou infuzí rituximabu bude zvážena premedikace sestávající z acetaminofenu (1 g) a difenhydraminu (50 mg nebo ekvivalentní dávka) ústy 30 až 60 minut před zahájením infuze. Rituximab nebude po úvodním dávkovacím režimu znovu podáván.

(MMF) DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ mykofenolátmofetilu: Dávkování MMF bude pokračovat v nejvyšší tolerované dávce, kterou subjekt užíval po dokončení rodičovské studie: „Vysoce senzibilizovaní pacienti: Účinky mykofenolátmofetilu (MMF) na protilátky proti lidským lymfocytům ( HLA) u pacientů čekajících na transplantaci ledvin“. Dávka bude upravena podle standardních postupů, gastrointestinální tolerance a počtu bílých krvinek.

KLINICKÉ A LABORATORNÍ HODNOCENÍ BEZPEČNOSTI:

PROMÍTÁNÍ:

• Lékařská anamnéza a dokumentace zdůvodnění léčby pacientovy nemoci rituximabem.
• Těhotenský test (sérum nebo moč) u žen ve fertilním věku musí být proveden před zahájením léčby rituximabem.
• Lékařská anamnéza zahrnuje: věk, pohlaví, předchozí transplantační anamnézu, krevní transfuzi, anamnézu předchozího těhotenství, anamnézu autoimunitního onemocnění, anamnézu infekce za posledních 5 let a historii imunizace.
• Fyzikální vyšetření, včetně vitálních funkcí a stavu výkonnosti.
• Hematologie (do 2 týdnů léčby): kompletní krevní obraz (CBC) s diferenciálem a počtem krevních destiček.
• Chemie séra: glukóza, dusík močoviny v krvi, sérový kreatinin, kyselina močová, celkový bilirubin, alkalická fosfatáza, lipoprotein s nízkou hustotou, lipoprotein s vysokou hustotou, celkový protein, albumin, aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a sérový vápník.
• Sérologické vyšetření podle potřeby: Hepatitida B, Hepatitida C, HIV
• Počty celkových protilátek IgG a IgM.
• Monitorování léků: Výchozí stav = před infuzí. Kvůli bezpečnosti budou také měřeny hladiny léčiva v séru pro Ritux. Human Anti-Rituximab Antibody (HACA) je test na přítomnost protilátek proti rituximabu.
• Podskupina lymfocytů: Podskupina lymfocytů typu B nazývaná „buňky CD-19“ je specificky ovlivněna rituximabem a bude použita jako marker účinnosti léku.

PRŮBĚŽNÁ HODNOCENÍ Po léčbě:

Pro bezpečnost budou monitorovány celkové hladiny IgG a IgM a pokud hladiny klesnou pod normální hodnoty, bude IgG doplněn. Navíc počty bílých krvinek, které klesnou pod 3,0, budou mít za následek změny v dávce MMF. Pokud se objeví závažné infekce, MMF se vysadí. Pacienti budou sledováni po dobu jednoho roku po počáteční infuzi rituximabu.

• Hematologie: monitorujte CBC + diferenciál týdně po dobu 1 měsíce a poté měsíčně
• Měsíčně: PRA budou monitorovány měsíčně až do 12. měsíce studie. Standardní hodnota PRA je součtem protilátek produkovaných 2 hlavními skupinami lymfocytů; Třída I a třída II. Budeme mít třídy protilátek PRA I a PRA II hlášené odděleně a také zprávy PRA pomocí výpočtu (cPRA).
• Čtvrtletně: Sérologické vyšetření podle potřeby: Hepatitida B, hepatitida C, HIV, IgG a IgM celkové počty protilátek.
• Monitorujte hladiny sérového rituxu a HACA na začátku, 6 měsíců a 9 měsíců.
• Monitorujte CD19+ B-buňky na začátku, týdny 1, 2, 4, měsíce 3, 6, 9 a 12.