Rituksimabin ja mykofenolaattimofetiilin (MMF) vaikutukset erittäin herkistyneisiin potilaisiin, jotka odottavat munuaissiirtoa

TAUSTA: Potilaat, jotka ovat altistuneet ihmiskudokselle aikaisempien elinsiirtojen, verensiirron tai raskauden kautta, voivat kehittää ja ylläpitää vasta-aineita näitä vieraita ihmissoluja vastaan ​​(HERKISTUMINEN). Herkistyksen seurauksena nämä potilaat todennäköisemmin hylkäävät elimen, joka on luovutettu henkilöltä, jolla on samanlainen ihmissolumerkkiaine (ANTIGEENINEN) profiili. Nämä herkistyneet potilaat pysyvät munuaisensiirtojen jonotuslistalla jopa kaksi kertaa niin kauan kuin ne, joita ei ole esiherkistetty.

Reaktiivisten vasta-aineiden paneeli (PRA) on testipaneeli, jota käytetään mittaamaan potilaan reaktiivisuutta ihmisen leukosyyttisoluantigeeneihin (HLA). 75 %:n PRA tarkoittaa, että potilas reagoi 75 %:iin paneelin antigeeneistä. Korkea PRA osoittaa, että kohteella on jo vasta-aineita ja hän on erittäin HERKISTÄTYNYT. Spontaania PRA-tiitterin laskua esiintyy harvoin. Siten transplantaation todennäköisyys herkistyneillä potilailla pienenee merkittävästi.

PERUSTELUT Rituksimabin käyttöön:

Vähentämällä spesifisiä B-solupopulaatioita rituksimabia käytetään tällä hetkellä autoimmuunisairauksien, kuten lupus erythematosuksen ja nivelreuman ja joidenkin syöpien, kuten B-solun non-Hodgkinin lymfooman, hoitona. Sillä on raportoitu olevan mahdollinen vaikutus ihmisen lymfosyyttien (HLA) vasta-aineiden vähenemiseen siirron jälkeen. Lisää tutkimuksia tarvitaan sen mahdollisen hyödyn arvioimiseksi siirtoa edeltäneiden potilaiden keskuudessa. Vierira et ai. ["Rituxan for vähentää anti-HLA-vasta-aineita potilailla, jotka odottavat munuaisensiirtoa", Am J Transplantation 2002; 2:A870] raportoivat rituksimabin käytöstä herkistyneillä potilailla. Yhdeksää dialyysipotilasta, joiden PRA oli > 50 %, hoidettiin rituksimabilla (n = 3 ryhmää kohti) annoksella 50, 150 tai 375 mg/m2. Merkittäviä muutoksia ei havaittu valkosoluissa, hemoglobiinissa, verihiutaleiden määrässä, kemiassa, maksaentsyymeissä tai CMV IgG-tiittereissä. Kolmen päivän ja 6 kuukauden kuluttua infuusion jälkeen B-solujen määrä laski verrattuna infuusiota edeltäviin tasoihin. 44 %:ssa havaittiin PRA:n lasku. Suurempia annoksia saaneiden potilaiden vasta-ainetiittereissä oli suurempi lasku.

GENENTECH, INC. toimittaa rituksimabin, joka on merkitty tutkimuskäyttöön. Rituksimabi on formuloitu IV-antoon steriilinä tuotteena steriilinä, säilöntäaineettomana nestemäisenä konsentraattina laskimonsisäistä (IV) antamista varten.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU: Tämä on 12 kuukauden 2. vaiheen, prospektiivinen, avoin tutkimus, jossa arvioidaan rituksimabin ja mykofenolaattimofetiilin (MMF) vaikutusta 14 erittäin herkistyneen potilaan PRA:han, jotka ovat juuri saaneet päätökseen 8 kuukautta kestäneen pelkän MMF-hoidon kokeen. PRA-arvoja, jotka on saatu tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä sekä yhdistelmähoidossa 6 ja 12 kuukauden kohdalla, sekä elinsiirtojen määrää verrataan ja arvioidaan käyttämällä kuvaavaa analyysiä.

Ensisijaiset päätepisteet: Niiden koehenkilöiden määrä, jotka kokevat laskun lähtötasosta reaktiivisten vasta-aineiden paneelissa (PRA I, PRA II) tai cPRA:ssa (laskettu PRA, kun saatavilla) lähtötilanteessa, 6 ja 12 kuukauden kuluttua tutkimuksen aloittamisesta.

Toissijaiset päätepisteet: Siirteen saaneiden koehenkilöiden lukumäärä Niiden koehenkilöiden määrä, joiden ristisovitus oli negatiivinen, jos se siirrettiin.

TUTKIMUSPOPULAATIO: Munuaisensiirtojen jonotuslistalla olevat potilaat, jotka saavat parhaillaan hemodialyysihoitoa ja joiden reaktiivisten vasta-aineiden paneelin (PRA) tiitteritaso on yli 50 % 8 kuukauden yksinään mykofenolaattimofetiili (MMF) -hoidon jälkeen.

SEULONTA: Koehenkilöille annetaan suostumus, minkä jälkeen se seulotaan kliinisesti infektion esiintymisen, tuberkuloosialtistuksen ja suojaavien vasta-aineiden varalta vasteena aikaisempaan rokotukseen.

RITUKSIMABIN ANNOSTUS JA ANTO: Rituksimabin annos on 1000 mg (1 g) kerta-annoksena laskimoon. infuusio 2 annoksella (päivät 1 ja 15). Ylimääräistä annostusta ei anneta. Rituksimabia voidaan antaa avohoidossa. Yliherkkyysreaktioita saattaa esiintyä. Esilääkitystä, joka koostuu asetaminofeenista (1 g) ja difenhydramiinista (50 mg tai vastaava annos) suun kautta 30–60 minuuttia ennen infuusion aloittamista, harkitaan ennen jokaista rituksimabi-infuusiota. Rituksimabia ei anneta uudelleen aloitusannoksen jälkeen.

(MMF) Mykofenolaattimofetiilin ANNOSTUS JA ANTO: MMF:n annostelua jatketaan suurimmalla siedetyllä annoksella, jota koehenkilö otti emotutkimuksen päättyessä: "Erittäin herkistyneet potilaat: mykofenolaattimofetiilin (MMF) vaikutukset ihmisen lymfosyyttivasta-aineeseen ( HLA-tasot potilailla, jotka odottavat munuaisensiirtoa". Annosta säädetään tavanomaisten käytäntöjen, maha-suolikanavan sietokyvyn ja valkosolujen määrän mukaan.

KLIINISET JA LABORATORISET TURVALLISUUSARVIOINNIT:

SEULONTA:

• Lääketieteellinen historia ja dokumentaatio potilaan taudin hoidon perusteista rituksimabilla.
• Raskaustesti (seerumi tai virtsa) hedelmällisessä iässä oleville naisille on tehtävä ennen Rituximab-hoidon aloittamista.
• Lääketieteellinen historia sisältää: ikä, sukupuoli, aikaisempi siirtohistoria, verensiirtohistoria, aikaisempi raskaushistoria, autoimmuunisairaushistoria, infektiohistoria viimeisen 5 vuoden ajalta ja rokotushistoria.
• Fyysinen tarkastus, mukaan lukien elintoiminnot ja suorituskyvyn tila.
• Hematologia (2 viikon sisällä hoidosta): täydellinen verenkuva (CBC) erotus- ja verihiutaleiden määrällä.
• Seerumin kemiat: glukoosi, veren ureatyppi, seerumin kreatiniini, virtsahappo, kokonaisbilirubiini, alkalinen fosfataasi, matalatiheyksinen lipoproteiini, korkeatiheyksinen lipoproteiini, kokonaisproteiini, albumiini, aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja seerumin kalsium.
• Serologiset testit tarvittaessa: B-hepatiitti, C-hepatiitti, HIV
• IgG- ja IgM-vasta-aineiden kokonaismäärä.
• Lääkkeiden seuranta: Lähtötilanne = ennen infuusiota. Rituxin seerumin lääketasot mitataan myös turvallisuuden vuoksi. Human Anti-Rituximab Antibody (HACA) on testi rituksimabin vastaisten vasta-aineiden esiintymiselle.
• Lymfosyyttien alaryhmä: Rituksimabi vaikuttaa erityisesti tyypin B lymfosyyttien alaryhmään, jota kutsutaan "CD-19-soluiksi", ja sitä käytetään lääkkeen tehokkuuden merkkiaineena.

KÄYNNISSÄ ARVIOINTI Hoidon jälkeen:

Turvallisuuden vuoksi kokonais-IgG- ja IgM-tasoja seurataan ja IgG:tä täydennetään, jos tasot laskevat normaaliarvojen alapuolelle. Lisäksi WBC-määrät, jotka putoavat alle 3,0:n, johtavat muutoksiin MMF-annoksessa. Jos vakavia infektioita ilmenee, MMF lopetetaan. Potilaita seurataan vuoden ajan rituksimabi-infuusion jälkeen.

• Hematologia: tarkkaile CBC + erotusta viikoittain 1 kuukauden ajan ja sitten kuukausittain
• Kuukausittain: PRA:ta seurataan kuukausittain tutkimuksen 12. kuukauden ajan. Standardi PRA-arvo on kahden lymfosyyttiryhmän tuottamien vasta-aineiden summa; Luokka I ja luokka II. Tulemme raportoimaan erikseen PRA I ja PRA II vasta-aineluokat sekä PRA-raportoinnin laskennalla (cPRA).
• Neljännesvuosittain: Serologiset testit tarpeen mukaan: B-hepatiitti, C-hepatiitti, HIV-, IgG- ja IgM-vasta-aineiden kokonaismäärä.
• Seuraa seerumin Ritux- ja HACA-tasoja lähtötilanteessa, 6 kuukautta ja 9 kuukautta.
• Tarkkaile CD19+ B-soluja lähtötilanteessa, viikoilla 1, 2, 4, kuukausilla 3, 6, 9 ja 12.