腎移植を待つ高感作患者に対するリツキシマブとミコフェノール酸モフェチル（MMF）の効果

背景: 以前の移植、輸血または妊娠によってヒト組織に曝露された患者は、これらの外来ヒト細胞に対する抗体を発症および維持する可能性があります (感作)。 感作の結果として、これらの患者は、同様のヒト細胞マーカー (ANTIGENIC) プロファイルを持つ個人から提供された臓器を拒絶する可能性が高くなります。 これらの感作患者は、前感作されていない患者の最大 2 倍の期間、腎移植の待機リストに残ります。

反応性抗体パネル (PRA) は、ヒト白血球細胞抗原 (HLA) に対する患者の反応性を測定するために使用される試験パネルです。 75% の PRA は、患者がパネル上の抗原の 75% に反応したことを意味します。 高い PRA は、被験者がすでに抗体を持っており、高度に感作されていることを示します。 PRA力価の自然な減少はめったに起こりません。 したがって、感作患者の移植の可能性は大幅に減少します。

リツキシマブ使用の理論的根拠:

特定の B 細胞集団を減少させることにより、リツキシマブは現在、エリテマトーデスや関節リウマチなどの自己免疫疾患や、B 細胞非ホジキンリンパ腫などの一部の癌の治療薬として使用されています。 移植後の抗ヒトリンパ球 (HLA) 抗体の減少に潜在的な役割があることが報告されています。 移植前の患者におけるその利益の可能性を評価するには、さらなる研究が必要です。 ビエリラ等。 [「腎移植を待つ患者における抗 HLA 抗体の低減のためのリツキサン」、Am J Transplantation 2002;2:A870] は、感作患者におけるリツキシマブの使用について報告しています。 PRA が 50% を超える透析を受けている 9 人の患者が、50、150、または 375mg/m2 のリツキシマブ (各群 n=3) で治療されました。 WBC、ヘモグロビン、血小板数、生化学、肝酵素、または CMV IgG 力価に有意な変化は見られませんでした。 注入後 3 日と 6 か月で、注入前のレベルと比較して B 細胞数が減少しました。 44%でPRAの低下が見られました。 高用量を投与された患者は、抗体価の減少が大きかった。

GENENTECH, INC. は、研究用にラベル付けされたリツキシマブを提供します。 リツキシマブは、静脈内 (IV) 投与用の無菌で防腐剤を含まない液体濃縮物として、無菌製品として IV 投与用に処方されています。

研究デザイン: これは、MMF 治療単独の 8 か月間の試験を完了したばかりの 14 人の高度に感作された患者の PRA に対するリツキシマブとミコフェノール酸モフェチル (MMF) の効果を評価するための、12 か月間の第 2 相前向き非盲検研究です。 研究登録時、および併用療法で6か月および12か月で得られたPRA値、ならびに移植率は、記述分析を使用して比較および評価されます。

一次エンドポイント: ベースライン、研究開始の 6 か月および 12 か月で、反応性抗体値 (PRA I、PRA II) または cPRA (利用可能な場合は計算された PRA) のパネルでベースラインからの減少を経験した被験者の数。

副次評価項目：移植を受けた被験者の数 移植された場合に交差適合が陰性であった被験者の数。

研究集団: 現在血液透析を受けており、ミコフェノール酸モフェチル (MMF) 単独治療を 8 か月行った後、反応性抗体パネル (PRA) の力価レベルが 50% を超える、腎臓移植待機リストに載っている患者。

スクリーニング: 被験者は同意を得た後、感染の発生、結核への曝露、および以前のワクチン接種に反応した防御抗体について臨床的にスクリーニングされます。

リツキシマブの投与量と投与： リツキシマブの投与量は 1000mg (1gm) で、1 回の I.V. として投与されます。 2回分の注入（1日目と15日目）。 追加の投与は行われません。 リツキシマブは外来で投与することができます。 過敏反応が起こることがあります。 アセトアミノフェン（1gm）およびジフェンヒドラミン（50mgまたは同等の用量）からなる前投薬は、注入開始の30〜60分前に経口で行われ、リツキシマブの各注入の前に検討されます。 リツキシマブは初回投与レジメン後に再投与されません。

(MMF) ミコフェノール酸モフェチル 投与量と投与: MMF の投与は、被験者が親研究の完了時に服用していた最高耐用量で継続します: 「高感度患者: 抗ヒトリンパ球抗体に対するミコフェノール酸モフェチル (MMF) の効果 (腎移植を待っている患者の HLA) レベル」。 投与量は、標準的な慣行、胃腸の許容範囲、および WBC 数に従って調整されます。

臨床および実験室の安全性評価:

ふるい分け：

• リツキシマブによる患者の疾患の治療の理論的根拠の病歴および文書化。
• 出産の可能性のある女性の妊娠検査（血清または尿）は、最初のリツキシマブ治療日の前に行う必要があります。
• 含める病歴：年齢、性別、以前の移植歴、輸血歴、以前の妊娠歴、自己免疫疾患の病歴、過去5年間の感染歴、および予防接種歴。
• バイタルサインを含む身体検査、およびパフォーマンスステータス。
• 血液学（治療の2週間以内）：分画および血小板数を含む全血球計算（CBC）。
• 血清化学: グルコース、血中尿素窒素、血清クレアチニン、尿酸、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ、低密度リポタンパク質、高密度リポタンパク質、総タンパク質、アルブミン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT)、および血清カルシウム。
• 必要に応じて血清検査：B型肝炎、C型肝炎、HIV
• IgG および IgM の総抗体数。
• 薬物モニタリング: ベースライン = 注入前。 安全のために、Rituxの血清薬物レベルも測定されます。 ヒト抗リツキシマブ抗体 (HACA) は、リツキシマブに対する抗体の存在を調べるテストです。
• リンパ球サブグループ: 「CD-19 細胞」と呼ばれる B 型リンパ球のサブグループは、リツキシマブによって特に影響を受け、薬効のマーカーとして使用されます。

進行中の評価 治療後:

安全のため、IgG と IgM の合計レベルを監視し、レベルが正常値を下回った場合は IgG を補充します。 さらに、白血球数が 3.0 を下回ると、MMF 投与量が変化します。 深刻な感染症が発生した場合、MMF は中止されます。 患者は、最初のリツキシマブ注入後 1 年間追跡されます。

• 血液学: 血算 + 分画を 1 か月間毎週、その後毎月モニタリングする
• 毎月: PRA は、調査の 12 か月目まで毎月監視されます。 標準 PRA 値は、リンパ球の 2 つの主なグループによって産生される抗体の合計です。クラス I とクラス II。 PRA I および PRA II の抗体クラスを個別に報告するとともに、計算を使用した PRA レポート (cPRA) を作成します。
• 四半期ごと: 必要に応じて血清検査: B 型肝炎、C 型肝炎、HIV、IgG、および IgM の総抗体数。
• ベースライン、6 か月および 9 か月で血清 Ritux および HACA レベルを監視します。
• ベースライン、1、2、4 週、3、6、9、12 か月で CD19+ B 細胞を監視します。