Effets du rituximab et du mycophénolate mofétil (MMF) sur les patients hautement sensibilisés en attente d'une greffe de rein

CONTEXTE: Les patients qui ont été exposés à des tissus humains par des greffes antérieures, une transfusion sanguine ou une grossesse peuvent développer et maintenir des anticorps contre ces cellules humaines étrangères (SENSIBILISATION). En raison de la sensibilisation, ces patients sont plus susceptibles de rejeter un organe provenant d'un individu qui possède un profil similaire de marqueur cellulaire humain (ANTIGENIC). Ces patients sensibilisés resteront sur la liste d'attente d'une greffe de rein jusqu'à deux fois plus longtemps que ceux qui ne sont pas présensibilisés.

Le panel d'anticorps réactifs (PRA) est un panel de test utilisé pour mesurer la réactivité du patient aux antigènes des cellules leucocytaires humaines (HLA). Un PRA de 75 % signifie que le patient a réagi à 75 % des antigènes du panel. Un PRA élevé indique que le sujet a déjà des anticorps et qu'il est hautement SENSIBILISÉ. Les diminutions spontanées des titres de PRA se produisent rarement. Ainsi, la probabilité de transplantation chez les patients sensibilisés est significativement diminuée.

JUSTIFICATION de l'utilisation du Rituximab :

En réduisant des populations spécifiques de cellules B, le rituximab est actuellement utilisé comme traitement dans des maladies auto-immunes telles que le lupus érythémateux et la polyarthrite rhumatoïde et certains cancers tels que le lymphome non hodgkinien à cellules B. Il a été rapporté qu'il avait un rôle potentiel dans la diminution des anticorps anti-lymphocytes humains (HLA) après la greffe. D'autres études sont nécessaires pour évaluer son bénéfice possible chez les patients en pré-transplantation. Vierira et al. ["Rituxan pour la réduction des anticorps anti-HLA chez les patients en attente d'une transplantation rénale", Am J Transplantation 2002;2:A870] a rendu compte de l'utilisation du rituximab chez les patients sensibilisés. Neuf patients dialysés avec un PRA > 50 % ont été traités par rituximab (n = 3 par groupe) à 50, 150 ou 375 mg/m2. Aucun changement significatif n'a été observé dans les globules blancs, l'hémoglobine, la numération plaquettaire, la chimie, les enzymes hépatiques ou les titres d'IgG CMV. Trois jours et 6 mois après la perfusion, il y a eu une diminution du nombre de lymphocytes B par rapport aux niveaux de pré-perfusion. Dans 44 % des cas, une diminution de l'ARP a été observée. Les patients recevant les doses les plus élevées présentaient une diminution plus importante des titres d'anticorps.

GENENTECH, INC. fournira le Rituximab, étiqueté pour une utilisation expérimentale. Le rituximab est formulé pour une administration IV sous forme de produit stérile sous forme de concentré liquide stérile sans conservateur pour administration intraveineuse (IV).

CONCEPTION DE L'ÉTUDE : Il s'agit d'une étude prospective ouverte de phase 2 de 12 mois visant à évaluer l'effet du rituximab associé au mycophénolate mofétil (MMF) sur l'ARP de 14 patients hautement sensibilisés qui viennent de terminer un essai de 8 mois de traitement au MMF seul. Les valeurs PRA obtenues lors de l'inscription à l'étude et à 6 et 12 mois sous traitement combiné ainsi que les taux de transplantation seront comparés et évalués à l'aide d'une analyse descriptive.

Critères d'évaluation principaux : Le nombre de sujets qui subissent une diminution par rapport au départ dans leur panel de valeurs d'anticorps réactifs (PRA I, PRA II) ou cPRA (PRA calculé lorsqu'il est disponible) : au départ, 6 et 12 mois après le début de l'étude.

Critères d'évaluation secondaires : Le nombre de sujets ayant reçu une greffe. Le nombre de sujets avec un crossmatch négatif en cas de greffe.

POPULATION DE L'ÉTUDE : Patients sur la liste d'attente d'une greffe de rein qui reçoivent actuellement une hémodialyse et qui ont un panel d'anticorps réactifs (PRA) de plus de 50 % après avoir terminé 8 mois de traitement au mycophénolate mofétil (MMF) seul.

DÉPISTAGE: Les sujets seront consentants, puis dépistés cliniquement pour la survenue d'une infection, l'exposition à la tuberculose et les anticorps protecteurs en réponse à une vaccination antérieure.

POSOLOGIE ET ​​ADMINISTRATION DU RITUXIMAB : La dose de rituximab est de 1 000 mg (1 g) administrée en une seule injection intraveineuse. perfusion pour 2 doses (jours 1 et 15). Aucune dose supplémentaire ne sera administrée. Le rituximab peut être administré en ambulatoire. Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir. Une prémédication, consistant en acétaminophène (1 g) et diphenhydramine (50 mg ou dose équivalente) par voie orale 30 à 60 minutes avant le début d'une perfusion sera envisagée avant chaque perfusion de Rituximab. Le rituximab ne sera pas ré-administré après le schéma posologique initial.

(MMF) Mycophénolate mofétil POSOLOGIE ET ​​ADMINISTRATION : L'administration de MMF se poursuivra à la dose la plus élevée tolérée que le sujet prenait à la fin de l'étude parent : "Patients hautement sensibilisés : effets du mycophénolate mofétil (MMF) sur les anticorps anti-lymphocytes humains ( HLA) chez les patients en attente de transplantation rénale". La dose sera ajustée en fonction des pratiques standard, de la tolérance gastro-intestinale et du nombre de globules blancs.

ÉVALUATIONS DE SÉCURITÉ CLINIQUE ET DE LABORATOIRE :

DÉPISTAGE:

• Antécédents médicaux et documentation de la justification du traitement de la maladie du patient par Rituximab.
• Le test de grossesse (sérum ou urine) pour les femmes en âge de procréer doit être effectué avant la date de début du traitement par Rituximab.
• Les antécédents médicaux doivent inclure : l'âge, le sexe, les antécédents de transplantation, les antécédents de transfusion sanguine, les antécédents de grossesse, les antécédents de maladie auto-immune, les antécédents d'infection au cours des 5 dernières années et les antécédents de vaccination.
• Examen physique, y compris les signes vitaux et l'état de la performance.
• Hématologie (dans les 2 semaines suivant le traitement) : numération globulaire complète (FSC) avec numération différentielle et plaquettaire.
• Chimie sérique : glucose, azote uréique du sang, créatinine sérique, acide urique, bilirubine totale, phosphatase alcaline, lipoprotéines de basse densité, lipoprotéines de haute densité, protéines totales, albumine, aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) et calcium sérique.
• Tests sérologiques selon le cas : hépatite B, hépatite C, VIH
• Numération totale des anticorps IgG et IgM.
• Surveillance des médicaments : Base = pré-infusion. Les niveaux de médicaments sériques pour Ritux seront également mesurés pour la sécurité. Human Anti-Rituximab Antibody (HACA)est un test de présence d'anticorps dirigés contre le rituximab.
• Sous-groupe de lymphocytes : Un sous-groupe de lymphocytes de type B appelés « cellules CD-19 » est spécifiquement affecté par le rituximab et sera utilisé comme marqueur de l'efficacité du médicament.

ÉVALUATIONS CONTINUES Post-traitement :

Pour des raisons de sécurité, les niveaux totaux d'IgG et d'IgM seront surveillés et complétés en IgG si les niveaux diminuent en dessous des valeurs normales. De plus, un nombre de leucocytes inférieur à 3,0 entraînera des modifications de la dose de MMF. En cas d'infections graves, le MMF sera arrêté. Les patients seront suivis pendant un an après la perfusion initiale de rituximab.

• Hématologie : surveiller FSC + différentiel hebdomadaire pendant 1 mois puis mensuel
• Mensuelle : les PRA seront surveillées mensuellement jusqu'au 12e mois de l'étude. La valeur PRA standard est la somme des anticorps produits par 2 groupes principaux de lymphocytes ; Classe I et Classe II. Nous aurons des classes d'anticorps PRA I et PRA II rapportées séparément ainsi que des rapports PRA utilisant un calcul (cPRA).
• Trimestrielle : Tests sérologiques, le cas échéant : nombre d'anticorps totaux de l'hépatite B, de l'hépatite C, du VIH, des IgG et des IgM.
• Surveiller les niveaux de sérum Ritux et HACA au départ, 6 mois et 9 mois.
• Surveiller les lymphocytes B CD19+ au départ, semaines 1, 2, 4, mois 3, 6, 9 et 12.