Effekter av rituximab och mykofenolatmofetil (MMF) på mycket sensibiliserade patienter som väntar på njurtransplantation

BAKGRUND: Patienter som har exponerats för mänsklig vävnad genom tidigare transplantationer, blodtransfusion eller graviditet kan utveckla och bibehålla antikroppar mot dessa främmande mänskliga celler (SENSITISERING). Som ett resultat av sensibilisering är dessa patienter mer benägna att avvisa ett organ som donerats från en individ som har en liknande human cellmarkör (ANTIGENISK) profil. Dessa sensibiliserade patienter kommer att finnas kvar på väntelistan för njurtransplantationer upp till dubbelt så länge som de som inte är försensibiliserade.

Panelen av reaktiva antikroppar (PRA) är en testpanel som används för att mäta patientens reaktivitet mot humana leukocytcellantigener (HLA). En PRA på 75 % betyder att patienten reagerade på 75 % av antigenerna på panelen. En hög PRA indikerar att försökspersonen redan har antikroppar och är högsensibiliserad. Spontan minskning av PRA-titrar förekommer sällan. Sannolikheten för transplantation hos sensibiliserade patienter är således signifikant minskad.

MOTIVERING för användning av Rituximab:

Genom att minska specifika B-cellspopulationer används Rituximab för närvarande som behandling vid autoimmuna sjukdomar som lupus erythematosus och reumatoid artrit och vissa cancerformer som B-cells non-Hodgkins lymfom. Det har rapporterats ha en potentiell roll i minskande anti-human lymfocyt (HLA) antikroppar efter transplantation. Fler studier behövs för att bedöma dess möjliga nytta bland pre-transplantationspatienter. Vierira et al. ["Rituxan för reduktion av anti-HLA-antikroppar hos patienter som väntar på njurtransplantation", Am J Transplantation 2002;2:A870] rapporterade om användningen av rituximab hos sensibiliserade patienter. Nio patienter i dialys med en PRA > 50 % behandlades med rituximab (n=3 per grupp) vid 50, 150 eller 375 mg/m2. Ingen signifikant förändring sågs i WBC, hemoglobin, trombocytantal, kemi, leverenzymer eller CMV IgG-titer. Tre dagar och 6 månader efter infusionen var det en minskning av antalet B-celler jämfört med nivåerna före infusionen. Hos 44 % sågs en minskning av PRA. Patienterna som fick de högre doserna hade en större minskning av antikroppstitrarna.

GENENTECH, INC. kommer att tillhandahålla Rituximab, märkt för användning i undersökningar. Rituximab är formulerat för IV administrering som en steril produkt som ett sterilt, konserveringsmedelsfritt flytande koncentrat för intravenös (IV) administrering.

STUDIEDESIGN: Detta är en 12-månaders fas 2, prospektiv, öppen studie för att utvärdera effekten av rituximab med mykofenolatmofetil (MMF) på PRA hos 14 högsensibiliserade patienter som just avslutat en 8 månader lång studie med enbart MMF-behandling. PRA-värden erhållna vid studieinskrivning och efter 6 och 12 månader vid kombinerad terapi samt transplantationsfrekvensen kommer att jämföras och utvärderas med hjälp av beskrivande analys.

Primära slutpunkter: Antalet försökspersoner som upplever en minskning från baslinjen i sina panel av reaktiva antikroppsvärden (PRA I, PRA II) eller cPRA (beräknad PRA när tillgänglig) vid: baslinje, 6 och 12 månader efter studiestart.

Sekundära slutpunkter: Antalet försökspersoner som fick en transplantation Antalet försökspersoner med negativ korsmatchning om de transplanterades.

STUDIEPOPULATION: Patienter på väntelistan för njurtransplantationer som för närvarande genomgår hemodialys och som har en panel av reaktiva antikroppar (PRA) titernivåer över 50 % efter att ha avslutat 8 månaders behandling med enbart mykofenolatmofetil (MMF).

SCREENING: Försökspersonerna kommer att godkännas och screenas sedan kliniskt för förekomst av infektion, tuberkulosexponering och för skyddande antikroppar som svar på tidigare vaccination.

RITUXIMAB DOSERING OCH ADMINISTRERING: Rituximabdosen är 1000 mg (1 g) ges som engångs intravenös. infusion för 2 doser (dag 1 och 15). Ingen extra dosering kommer att ges. Rituximab kan administreras i öppenvård. Överkänslighetsreaktioner kan förekomma. Premedicinering, bestående av paracetamol (1 g) och difenhydramin (50 mg eller motsvarande dos) genom munnen 30 till 60 minuter före påbörjad infusion kommer att övervägas före varje infusion av Rituximab. Rituximab kommer inte att administreras igen efter initial dosregim.

(MMF) Mykofenolatmofetil DOSERING OCH ADMINISTRERING: Dosering av MMF kommer att fortsätta vid den högsta tolererade dosen som försökspersonen tog vid slutförandet av moderstudien: "Högsensibiliserade patienter: effekter av mykofenolatmofetil (MMF) på anti-human lymfocytantikropp ( HLA)-nivåer hos patienter som väntar på njurtransplantation". Dosen kommer att justeras enligt standardpraxis, gastrointestinal tolerans och antal vita blodkroppar.

KLINISKA OCH LABORATORIEUTVÄRDERINGAR:

UNDERSÖKNING:

• Anamnes och dokumentation av motiveringen för behandling av patientens sjukdom med Rituximab.
• Graviditetstest (serum eller urin) för kvinnor i fertil ålder måste göras före det första behandlingsdatumet för Rituximab.
• Medicinsk historia inkluderar: ålder, kön, tidigare transplantationshistoria, blodtransfusionshistoria, tidigare graviditetshistoria, historia av autoimmun sjukdom, infektionshistoria under de senaste 5 åren och immuniseringshistoria.
• Fysisk undersökning, inklusive vitala tecken och prestationsstatus.
• Hematologi (inom 2 veckor efter behandling): fullständigt blodvärde (CBC) med differential- och trombocytantal.
• Serumkemi: glukos, blodureakväve, serumkreatinin, urinsyra, totalt bilirubin, alkaliskt fosfatas, lågdensitetslipoprotein, högdensitetslipoprotein, totalt protein, albumin, aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) och serumkalcium.
• Serologiska tester vid behov: Hepatit B, Hepatit C, HIV
• Totalt antal antikroppar för IgG och IgM.
• Läkemedelsövervakning: Baslinje = pre-infusion. Serumläkemedelsnivåer för Ritux kommer också att mätas för säkerhets skull. Human Anti-Rituximab Antibody (HACA) är ett test för förekomst av antikroppar mot rituximab.
• Lymfocytundergrupp: En undergrupp av typ B-lymfocyter som kallas "CD-19-celler" påverkas specifikt av Rituximab och kommer att användas som en markör för läkemedelseffekt.

PÅ PÅGÅENDE UTVÄRDERINGAR Efter behandling:

För säkerhets skull kommer de totala IgG- och IgM-nivåerna att övervakas och IgG kompletteras om nivåerna sjunker under normala värden. Dessutom kommer antalet vita blodkroppar som faller under 3,0 att resultera i förändringar i MMF-dosen. Om allvarliga infektioner uppstår kommer MMF att avbrytas. Patienterna kommer att följas i ett år efter den första infusionen av rituximab.

• Hematologi: övervaka CBC + differential veckovis i 1 månad sedan månadsvis
• Månatlig: PRA kommer att övervakas månadsvis till och med den 12:e månaden av studien. Standard PRA-värdet är summan av antikroppar som produceras av 2 huvudgrupper av lymfocyter; Klass I och Klass II. Vi kommer att ha PRA I- och PRA II-antikroppsklasser rapporterade separat samt PRA-rapportering med hjälp av en beräkning (cPRA).
• Kvartalsvis: Serologiska tester vid behov: Totalt antal antikroppar för hepatit B, hepatit C, HIV, IgG och IgM.
• Övervaka Serum Ritux- och HACA-nivåer vid baslinjen, 6 månader och 9 månader.
• Övervaka CD19+ B-celler vid baslinjen, vecka 1, 2, 4, månader 3, 6, 9 och 12.