Virkninger af rituximab og mycophenolatmofetil (MMF) på stærkt sensibiliserede patienter, der venter på nyretransplantation

BAGGRUND: Patienter, der har været udsat for humant væv ved tidligere transplantationer, blodtransfusion eller graviditet, kan udvikle og vedligeholde antistoffer mod disse fremmede humane celler (SENSIBILISERING). Som et resultat af sensibilisering er disse patienter mere tilbøjelige til at afvise et organ doneret fra en person, som har en lignende human cellemarkør (ANTIGEN) profil. Disse sensibiliserede patienter vil forblive på nyretransplantationsventelisten op til dobbelt så længe som dem, der ikke er præsensibiliserede.

Panel of Reactive Antibodies (PRA) er et testpanel, der bruges til at måle patientens reaktivitet over for humane leukocytcelleantigener (HLA). En PRA på 75 % betyder, at patienten reagerede på 75 % af antigenerne på panelet. En høj PRA indikerer, at forsøgspersonen allerede har antistoffer og er meget SENSIBILERET. Spontane fald i PRA-titre forekommer sjældent. Sandsynligheden for transplantation hos sensibiliserede patienter er således signifikant reduceret.

RATIONALE for brug af Rituximab:

Ved at reducere specifikke B-cellepopulationer anvendes Rituximab i øjeblikket som en behandling af autoimmune sygdomme såsom lupus erythematosus og leddegigt og nogle kræftformer såsom B-celle non-Hodgkins lymfom. Det er blevet rapporteret at have en potentiel rolle i faldende anti-human lymfocyt (HLA) antistoffer efter transplantation. Flere undersøgelser er nødvendige for at vurdere dets mulige fordel blandt præ-transplantationspatienter. Vierira et al. ["Rituxan til reduktion af anti-HLA-antistoffer hos patienter, der venter på nyretransplantation", Am J Transplantation 2002;2:A870] rapporterede om brugen af ​​rituximab hos sensibiliserede patienter. Ni patienter i dialyse med en PRA > 50 % blev behandlet med rituximab (n=3 pr. gruppe) ved 50, 150 eller 375 mg/m2. Der blev ikke set nogen signifikant ændring i WBC, hæmoglobin, blodpladetal, kemi, leverenzymer eller CMV IgG titere. Tre dage og 6 måneder efter infusion var der et fald i B-celletallet sammenlignet med præ-infusionsniveauer. Hos 44 % sås et fald i PRA. De patienter, der fik de højere doser, havde et større fald i antistoftitere.

GENENTECH, INC. vil levere Rituximab, mærket til forsøgsbrug. Rituximab er formuleret til IV administration som et sterilt produkt som et sterilt, konserveringsmiddelfrit flydende koncentrat til intravenøs (IV) administration.

STUDIEDESIGN: Dette er et 12-måneders fase 2, prospektivt, åbent studie for at evaluere effekten af ​​rituximab med mycophenolatmofetil (MMF) på PRA hos 14 meget sensibiliserede patienter, som netop har afsluttet et 8 måneders forsøg med MMF-behandling alene. PRA-værdier opnået ved studieindskrivning og efter 6 og 12 måneder ved kombineret terapi samt transplantationshastigheden vil blive sammenlignet og evalueret ved hjælp af beskrivende analyse.

Primære endepunkter: Antallet af forsøgspersoner, der oplever et fald fra baseline i deres panel af reaktive antistof-værdier (PRA I, PRA II) eller cPRA (beregnet PRA, når det er tilgængeligt) ved: baseline, 6 og 12 måneder efter studiestart.

Sekundære endepunkter: Antallet af forsøgspersoner, der modtog en transplantation. Antallet af forsøgspersoner med negativ krydsmatch, hvis de blev transplanteret.

UNDERSØGELSESPOPULATION: Patienter på nyretransplantationsventelisten, som i øjeblikket modtager hæmodialyse, og som har et panel af reaktive antistoffer (PRA)-titerniveauer på over 50 % efter at have afsluttet 8 måneders behandling med mycophenolatmofetil (MMF) alene.

SCREENING: Forsøgspersonerne vil blive givet samtykke og derefter screenet klinisk for forekomst af infektion, tuberkuloseeksponering og for beskyttende antistoffer som reaktion på tidligere vaccination.

RITUXIMAB DOSERING OG ADMINISTRATION: Rituximab dosis er 1000 mg (1 g) givet som en enkelt I.V. infusion i 2 doser (dag 1 og 15). Der gives ingen ekstra dosering. Rituximab kan administreres ambulant. Overfølsomhedsreaktioner kan forekomme. Præmedicinering, bestående af acetaminophen (1 g) og diphenhydramin (50 mg eller tilsvarende dosis) gennem munden 30 til 60 minutter før starten af ​​en infusion vil blive overvejet før hver infusion af Rituximab. Rituximab vil ikke blive genindgivet efter indledende dosisregime.

(MMF) Mycophenolatmofetil DOSERING OG ADMINISTRATION: Dosering af MMF vil fortsætte ved den højeste tolererede dosis, som forsøgspersonen tog ved afslutningen af ​​moderstudiet: "Højsensibiliserede patienter: virkninger af mycophenolatmofetil (MMF) på anti-humane lymfocytantistof (MMF) HLA) niveauer hos patienter, der venter på nyretransplantation". Dosis vil blive justeret i henhold til standardpraksis, gastrointestinal tolerance og WBC-tal.

KLINISKE OG LABORATORIE SIKKERHEDSVURDERINGER:

SCREENING:

• Sygehistorie og dokumentation af begrundelsen for behandling af patientens sygdom med Rituximab.
• Graviditetstest (serum eller urin) for kvinder i den fødedygtige alder skal udføres før den første behandlingsdato med Rituximab.
• Sygehistorie omfatter: alder, køn, tidligere transplantationshistorie, blodtransfusionshistorie, tidligere graviditetshistorie, historie med autoimmun sygdom, infektionshistorie over de sidste 5 år og immuniseringshistorie.
• Fysisk undersøgelse, herunder vitale tegn og præstationsstatus.
• Hæmatologi (inden for 2 uger efter behandling): komplet blodtælling (CBC) med differential- og blodpladetal.
• Serumkemi: glucose, blodurinstofnitrogen, serumkreatinin, urinsyre, total bilirubin, alkalisk phosphatase, lavdensitetslipoprotein, højdensitetslipoprotein, totalprotein, albumin, aspartataminotransferase(AST), alaninaminotransferase (ALT) og serumcalcium.
• Serologisk test efter behov: Hepatitis B, Hepatitis C, HIV
• IgG og IgM totale antistoftal.
• Lægemiddelovervågning: Baseline = præ-infusion. Serumlægemiddelniveauer for Ritux vil også blive målt for sikkerheden. Human Anti-Rituximab Antibody (HACA) er en test for tilstedeværelse af antistoffer mod rituximab.
• Lymfocytundergruppe: En undergruppe af type-B-lymfocytter kaldet 'CD-19-celler' er specifikt påvirket af Rituximab og vil blive brugt som en markør for lægemiddeleffektivitet.

PÅ GÅENDE EVALUERINGER Efterbehandling:

Af sikkerhedsmæssige årsager vil de totale IgG- og IgM-niveauer blive overvåget og IgG suppleret, hvis niveauerne falder til under normale værdier. Derudover vil WBC-tal, der falder til under 3,0, resultere i ændringer i MMF-dosis. Hvis der opstår alvorlige infektioner, vil MMF blive afbrudt. Patienterne vil blive fulgt i et år efter den første rituximab-infusion.

• Hæmatologi: overvåg CBC + differential ugentlig i 1 måned og derefter månedlig
• Månedligt: ​​PRA'er vil blive overvåget månedligt til og med den 12. måned af undersøgelsen. Standard PRA-værdien er summen af ​​antistoffer produceret af 2 hovedgrupper af lymfocytter; Klasse I og Klasse II. Vi vil have PRA I og PRA II antistofklasser rapporteret separat samt PRA rapportering ved hjælp af en beregning (cPRA).
• Kvartalsvis: Serologisk testning efter behov: Hepatitis B, Hepatitis C, HIV, IgG og IgM totalt antal antistoffer.
• Overvåg Serum Ritux- og HACA-niveauer ved baseline, 6 måneder og 9 måneder.
• Overvåg CD19+ B-celler ved baseline, uge ​​1, 2, 4, måned 3, 6, 9 og 12.