Effetti di Rituximab e Micofenolato Mofetile (MMF) su pazienti altamente sensibilizzati in attesa di trapianto renale

SFONDO: I pazienti che sono stati esposti a tessuto umano da precedenti trapianti, trasfusioni di sangue o gravidanza possono sviluppare e mantenere anticorpi contro queste cellule umane estranee (SENSIBILIZZAZIONE). Come risultato della sensibilizzazione, è più probabile che questi pazienti rigettino un organo donato da un individuo che possiede un profilo di marcatore di cellule umane (ANTIGENICO) simile. Questi pazienti sensibilizzati rimarranno in lista d'attesa per il trapianto di rene fino al doppio di quelli che non sono pre-sensibilizzati.

Il pannello di anticorpi reattivi (PRA) è un pannello di test utilizzato per misurare la reattività del paziente agli antigeni delle cellule leucocitarie umane (HLA). Un PRA del 75% significa che il paziente ha reagito al 75% degli antigeni sul pannello. Un PRA alto indica che il soggetto ha già gli anticorpi ed è altamente SENSIBILIZZATO. Raramente si verificano diminuzioni spontanee dei titoli PRA. Pertanto, la probabilità di trapianto nei pazienti sensibilizzati è significativamente ridotta.

RAZIONALE per l'uso di Rituximab:

Riducendo specifiche popolazioni di cellule B, il rituximab è attualmente utilizzato come trattamento nelle malattie autoimmuni come il lupus eritematoso e l'artrite reumatoide e alcuni tipi di cancro come il linfoma non-Hodgkin a cellule B. È stato segnalato che ha un ruolo potenziale nella diminuzione degli anticorpi anti-linfociti umani (HLA) dopo il trapianto. Sono necessari ulteriori studi per valutare il suo possibile beneficio tra i pazienti pre-trapianto. Viera et al. ["Rituxan per la riduzione degli anticorpi anti-HLA in pazienti in attesa di trapianto renale", Am J Transplantation 2002;2:A870] ha riferito sull'uso di rituximab in pazienti sensibilizzati. Nove pazienti in dialisi con un PRA > 50% sono stati trattati con rituximab (n=3 per gruppo) a 50, 150 o 375 mg/m2. Non è stato osservato alcun cambiamento significativo nei globuli bianchi, nell'emoglobina, nella conta piastrinica, nella chimica, negli enzimi epatici o nei titoli di IgG CMV. A tre giorni e 6 mesi dopo l'infusione si è verificata una diminuzione della conta delle cellule B rispetto ai livelli pre-infusione. Nel 44% è stato osservato un calo del PRA. I pazienti che hanno ricevuto le dosi più elevate hanno avuto un decremento maggiore nei titoli anticorpali.

GENENTECH, INC. fornirà Rituximab, etichettato per uso sperimentale. Rituximab è formulato per la somministrazione endovenosa come prodotto sterile come concentrato liquido sterile e privo di conservanti per somministrazione endovenosa (IV).

DISEGNO DELLO STUDIO: si tratta di uno studio prospettico in aperto di fase 2 della durata di 12 mesi per valutare l'effetto di rituximab con micofenolato mofetile (MMF) sulla PRA di 14 pazienti altamente sensibilizzati che hanno appena completato uno studio di 8 mesi di solo trattamento con MMF. I valori di PRA ottenuti all'arruolamento nello studio ea 6 e 12 mesi di terapia combinata, nonché i tassi di trapianto, saranno confrontati e valutati utilizzando l'analisi descrittiva.

Endpoint primari: il numero di soggetti che sperimentano un decremento rispetto al basale nei loro valori del pannello di anticorpi reattivi (PRA I, PRA II) o cPRA (PRA calcolato quando disponibile) a: basale, 6 e 12 mesi dall'inizio dello studio.

Endpoint secondari: Il numero di soggetti che hanno ricevuto un trapianto Il numero di soggetti con un crossmatch negativo se trapiantati.

POPOLAZIONE DELLO STUDIO: Pazienti in lista d'attesa per il trapianto di rene che stanno attualmente ricevendo emodialisi e che hanno livelli di titolo del pannello di anticorpi reattivi (PRA) superiori al 50% dopo aver completato 8 mesi di trattamento con solo micofenolato mofetile (MMF).

SCREENING: I soggetti saranno acconsentiti, quindi sottoposti a screening clinico per l'insorgenza di infezione, esposizione alla tubercolosi e anticorpi protettivi in ​​risposta alla precedente vaccinazione.

DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE DI RITUXIMAB: La dose di Rituximab è di 1000 mg (1 gm) somministrata come singola somministrazione endovenosa. infusione per 2 dosi (giorni 1 e 15). Non verrà somministrato alcun dosaggio aggiuntivo. Rituximab può essere somministrato in regime ambulatoriale. Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità. La premedicazione, costituita da paracetamolo (1 gm) e difenidramina (50 mg o dose equivalente) per via orale da 30 a 60 minuti prima dell'inizio di un'infusione, sarà presa in considerazione prima di ogni infusione di Rituximab. Rituximab non sarà risomministrato dopo il regime posologico iniziale.

(MMF) Micofenolato mofetile DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE: Il dosaggio di MMF continuerà alla massima dose tollerata che il soggetto stava assumendo al completamento dello studio principale: "Pazienti altamente sensibilizzati: effetti del micofenolato mofetile (MMF) sull'anticorpo anti-linfociti umani ( HLA) nei pazienti in attesa di trapianto renale". La dose sarà aggiustata in base alle pratiche standard, alla tolleranza gastrointestinale e alla conta leucocitaria.

VALUTAZIONI DI SICUREZZA CLINICA E DI LABORATORIO:

SELEZIONE:

• Storia medica e documentazione del razionale per il trattamento della malattia del paziente con Rituximab.
• Il test di gravidanza (siero o urina) per le donne in età fertile deve essere eseguito prima della data iniziale del trattamento con Rituximab.
• Anamnesi medica da includere: età, sesso, anamnesi di trapianto precedente, anamnesi di trasfusioni di sangue, anamnesi di gravidanza precedente, anamnesi di malattia autoimmune, anamnesi di infezione negli ultimi 5 anni e anamnesi di immunizzazione.
• Esame fisico, compresi i segni vitali e lo stato delle prestazioni.
• Ematologia (entro 2 settimane dal trattamento): emocromo completo (CBC) con differenziale e conta piastrinica.
• Chimica sierica: glucosio, azoto ureico, creatinina sierica, acido urico, bilirubina totale, fosfatasi alcalina, lipoproteine ​​a bassa densità, lipoproteine ​​ad alta densità, proteine ​​totali, albumina, aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e calcio sierico.
• Test sierologici appropriati: epatite B, epatite C, HIV
• Conta anticorpale totale IgG e IgM.
• Monitoraggio del farmaco: Basale = pre-infusione. Anche i livelli sierici del farmaco per Ritux saranno misurati per motivi di sicurezza. Human Anti-Rituximab Antibody (HACA) è un test per la presenza di anticorpi contro rituximab.
• Sottogruppo di linfociti: un sottogruppo di linfociti di tipo B chiamato "cellule CD-19" è specificamente influenzato da Rituximab e sarà utilizzato come indicatore dell'efficacia del farmaco.

VALUTAZIONI IN CORSO Post-trattamento:

Per motivi di sicurezza, i livelli totali di IgG e IgM saranno monitorati e IgG integrati se i livelli scendono al di sotto dei valori normali. Inoltre, i conteggi dei globuli bianchi che scendono al di sotto di 3,0 comporteranno cambiamenti nella dose di MMF. Se si verificano infezioni gravi, l'MMF verrà interrotto. I pazienti saranno seguiti per un anno dopo l'infusione iniziale di rituximab.

• Ematologia: monitorare CBC + differenziale settimanalmente per 1 mese poi mensilmente
• Mensile: i PRA saranno monitorati mensilmente fino al 12° mese dello studio. Il valore PRA standard è la somma degli anticorpi prodotti da 2 gruppi principali di linfociti; Classe I e Classe II. Avremo le classi anticorpali PRA I e PRA II riportate separatamente così come la segnalazione PRA utilizzando un calcolo (cPRA).
• Trimestrale: test sierologici come appropriato: conteggio totale degli anticorpi per epatite B, epatite C, HIV, IgG e IgM.
• Monitorare i livelli sierici di Ritux e HACA al basale, 6 mesi e 9 mesi.
• Monitorare le cellule B CD19+ al basale, settimane 1, 2, 4, mesi 3, 6, 9 e 12.