P.Falciparum의 Artesunate에 대한 서부 캄보디아 감수성의 임상적 고찰

기본 목표:

서부 캄보디아에서 아르테미시닌 유도체에 대한 내성 수준을 평가하기 위함.

보조 목표:

서부 캄보디아에서 다른 항말라리아제에 대한 내성 수준을 평가하기 위해

1. 배경; 복잡하지 않은 열대열 말라리아에 대한 치료 요법을 포함하는 artesunate 및 artemether에 대한 기생충학적 반응이 세계 다른 곳보다 느리다는 서부 캄보디아의 걱정스러운 징후가 있습니다[1-4]. artesunate-mefloquine과 artemether-lumefantrine에서 지연된 기생충 제거와 비정상적으로 높은 실패율이 모두 보고되었습니다[1,2]. 아르테수네이트에 대한 때때로 좋지 않은 반응이 이전에 기술되었지만[5] 현재 보고서는 일관된 문제를 시사합니다. 기생충 제거율이 아르테미시닌 관련 화합물의 효능에 대한 좋은 약력학적 척도이기 때문에[6,7], 이는 상당한 내성의 출현을 나타낼 수 있습니다[8]. 이러한 항말라리아제는 현재 치료 전략의 핵심이며[9], 따라서 이 영역 외부에서 상당한 저항이 확산되면 재앙이 될 것입니다. 근본적인 봉쇄 조치가 필요할 수 있습니다. 이러한 맥락에서 필요한 경우 억제 계획이 2007년에 개발될 수 있도록 결정적인 평가를 제공하기 위해 서부 캄보디아에서 아르테미시닌 파생물에 대한 저항성 수준을 조사하기 위해 신속하게 진행할 필요가 있습니다. 캄보디아와 태국의 말라리아 조사관 그룹이 이 긴급한 문제를 가능한 한 빠르고 효과적으로 해결하기 위해 함께 모였습니다.

   여기에 설명된 시험은 정상적인 방법으로 주어진 현재 권장 용량과 필요한 경우 더 높은 용량의 아르테수네이트를 평가할 것을 제안합니다. 아르테수네이트와 관련하여 알려진 용량 관련 독성은 없으며 최대 10mg/kg/일까지 부작용 없이 (우리가) 투여했습니다[10]. 합병증이 없는 말라리아에 대한 일반 연구와 다른 이 연구의 두 가지 특징은 반복 혈액 샘플링과 7일 입원 환자 체류입니다. 아르테수네이트에 대한 반응이 불량한 경우 비정상적인 약동학으로부터 내성을 구별하기 위해 혈중 농도 프로파일과 기생충학적 반응을 특성화하는 것이 필수적입니다.

2. 일반 계획; 이 상황은 캄보디아, 태국, WHO의 말라리아 전문가들에 의해 열린 포럼에서 검토되었고, 메콩 말라리아 프로그램의 후원 아래 긴급한 조사 계획을 신속히 계획하기에 충분히 우려되는 것으로 간주되었습니다. 먼저 아르테미시닌 유도체에 대한 생체 내 및 시험관 내 감수성의 수준을 결정하는 것이 필요합니다. 여기에는 A. National Malaria Control Programme, Pnomh Penh B. Mahidol Oxford Research Unit(MORU), Bangkok을 포함한 여러 실험실에서 시험관 내 동시 평가와 관련된 자세한 임상 및 실험실 연구가 포함될 것입니다. C. Institut Pasteur, Pnomh Penh. D. Family Health International, 아시아 태평양 지역 사무소

   아르테미시닌 내성이 확인되면

   1. 격리 계획을 시급히 개발해야 합니다.
   2. 저항의 근거를 결정하기 위해 분자 유전 연구가 수행될 것입니다.
   3. 역학 및 행동 연구를 수행하여 저항성을 선택하고 억제하는 방법을 알려줍니다.

   이 제안은 캄보디아 NMCP의 지도력 아래 방콕과 함께 Family Health International의 Mahidol-University Research Unit에서 수행할 초기 임상 연구를 설명합니다. 이것은 아르테수네이트 대 아르테수네이트-메플로퀸의 공개 무작위 PK-PD 비교가 될 것입니다.

   이 임상 연구는 아르테수네이트에 대한 기생충 반응이 좋지 않은 파일린에서 수행될 것입니다. FHI는 이전에 국경없는의사회가 개발한 파일린(Pailin)의 마을 말라리아 근로자 프로그램 관리를 맡아 임상 시설을 개발했습니다. FHI가 조정한 artesunate-pyronaridine의 시험이 현재 그곳에서 진행되고 있습니다.

   2.1 방법 급성 단순 열대열 말라리아에서 아르테수네이트의 상세한 약동학-약력학 평가가 파일린 병원에서 수행될 것이다.

   2.1.1.타이밍 우기(5월~12월) 2007.

   2.1.2. Pailin 병원에 급성 열대열 말라리아(N=40)를 나타내는 5세 이상의 어린이 및 성인 환자는 다음을 조건으로 이 연구에 포함될 자격이 있습니다.

   1. 그들 또는 그들의 부모/보호자는 완전한 정보에 입각한 동의를 제공합니다.
   2. 그들은 임신하지 않았습니다.
   3. 이전 48시간 동안 항말라리아제를 투여받지 않았습니다.
   4. P. falciparum parasitaemia는 10,000/uL를 초과합니다.
   5. 현미경 검사는 혼합 감염을 나타내지 않습니다.
   6. 아르테수네이트 또는 메플로퀸에 대한 알레르기 병력은 없습니다.
   7. 그들은 7일 입원에 동의합니다.

   2.1.3. 모집, 무작위 배정 및 등록: Pailin 주변 마을 또는 Pailin 자체의 발열 환자는 마을 말라리아 근로자에 ​​의해 PfHRP2 기반 말라리아 신속 검사(ParacheckR)로 선별됩니다. 검사 결과가 양성인 경우 환자는 연구 팀에 의해 Pailin Referral Hospital로 이송되어 추가 동의 및 등록 절차가 수행됩니다. 참여를 거부한다고 해서 이후의 항말라리아 치료가 결코 위태로워지지 않는다는 점을 처음부터 분명히 할 것입니다.

   2.1.4.환자 정보 및 보상 연구의 세부 사항과 연구 이유는 환자와 친척들에게 크메르어로 설명됩니다. 환자가 연구에 참여하거나 계속하기를 원하지 않는 경우 치료에 어떤 식으로든 영향을 미치지 않는다는 것을 명확하게 설명할 것입니다. 환자는 각 외래 방문에 대한 병원 체류 및 여행 경비를 적절한 현지 요율로 보상합니다.

   환자가 등록 기준을 충족하고 정보에 입각한 동의를 얻은 경우 환자는 연구에 등록됩니다. 혈압 및 맥박수, 호흡수, 체온, 체중, 비장 및 간 크기를 포함한 기본 인구 통계학적 및 임상적 매개변수가 증례 보고 양식에 입력됩니다.

   2.1.5. 무작위화 컴퓨터 기반 무작위화는 이전에 준비된 10개의 블록에서 균형을 이룹니다.

   2.1.6. '반복투여' 항말라리아제 복용 후 30분 이내에 토하는 경우 반복투여한다. 30분에서 1시간 사이에 구토가 발생하면 복용량의 절반을 반복합니다.

   2.1.7. '구조 치료' 환자가 중증 말라리아 증상을 보이면 비경구용 아르테수네이트와 비경구용 퀴닌을 표준용량으로 투여한다[9]. 이 조합은 안전하며 높은 수준의 아르테미시닌 내성의 경우 효과적일 것으로 예상됩니다[11]. 환자가 3일까지 기생충혈증이 75% 미만으로 감소하거나 7일까지 지속되는 기생충혈증이 있는 경우 환자는 7일 동안 doxycycline 4mg/kg과 조합된 artesunate 6mg/kg으로 구성된 구조 치료가 필요합니다. 8세 미만 소아의 경우 독시사이클린을 클린다마이신(10mg/kg/용량, 7일 동안 하루 2회)으로 대체해야 합니다.

   2.2. 절차 등록 시 자세한 병력 및 전체 임상 검사가 수행되고 표준 CRF에 기록됩니다. 혈액 샘플의 일부는 즉시 배양(시험관 내 감수성 테스트용) 및 기생충(액체 질소에서 저온 보존), 기생충 DNA 및 mRNA의 저장을 위해 기준선에서 채취됩니다.

   2.2.1. 약물 환자는 다음 중 하나를 받도록 무작위 배정됩니다.

   1. Artesunate (Guilin Pharmaceutical Company, PRC) 7일 동안 2mg/kg/일. N=20.........................................................................AS7
   2. Artesunate (Guilin Pharmaceutical Company, PRC) 3일 동안 4mg/kg/일 플러스 3일에 메플로퀸 15mg/kg 및 4일에 10mg/kg N=20… ……………………마스3

   2.2.2. 입원 시 채혈 입원 시 혈액은 기생충 수(Field's 방법으로 염색된 얇고 두꺼운 막), CBC 및 일상적인 생화학을 위해 수집됩니다. 기생충 배양 및 동결 보존을 위해 멸균 헤파린 처리된 튜브에 추가로 20ml의 혈액을 수집하고, 약물 수준(아르테수네이트 및 메플로퀸) 평가를 위해 2ml를 추가로 수집합니다. 10세 미만 어린이의 최대 섭취량은 10mL입니다.

   2.2.4. 후속 환자는 기생충이 제거되지 않은 경우 7일 이상 병원에 남아 있게 됩니다. 그런 다음 그들은 42일 동안 추적될 것이며 매주 방문할 때마다 헤마토크리트 및 기생충 수를 확인하게 됩니다.

   2.3. 재발성 기생충혈증 재발성 열대열 말라리아의 경우 동결보존 기생충, 항말라리아제 수치, 유전자형 평가 및 유전자 발현(22mL)을 위해 혈액을 채취합니다. 10세 미만 어린이의 최대 섭취량은 10mL입니다. 재발성 기생충혈증의 경우, 치료 시작 후 3일 이상 지나면 혈액 샘플에서 DNA가 분리됩니다. 초기 등록과 재발 시점에 채취한 모든 환자의 쌍을 이룬 샘플은 merozoite 표면 단백질 MSP-2 및 MSP-1 및 GLURP에 대한 유전자의 다형성을 기반으로 유전자형이 지정됩니다.

3. 측정 및 분석 이것은 본질적으로 설명적인 연구이므로 공식적인 샘플 크기 계산은 제공되지 않습니다.

   3.1. 약물 분석 Artesunate, dihydroartemisinin 및 mefloquine은 혈장 샘플에서 측정됩니다. 이러한 분석은 MORU 실험실 방콕에서 수행됩니다.

   3.1.2. PK 데이터의 분석 기존 및 집단 약동학 분석이 수행될 것입니다(MORU). 그런 다음 PK-PD 모델이 구성됩니다. Artesunate 및 mefloquine은 기존 및 인구 약동학 분석으로 특성화됩니다.

   인구 기반 약동학-약력학 모델링 접근법은 급성 열대열 말라리아 환자에서 아르테수네이트의 항말라리아 효과를 설명하는 데 사용될 것입니다. 모델링 연습의 목적은 약동학 변수와 기생충 제거 측정 사이의 관계를 특성화하는 것입니다.

   임상 및 기생충 반응은 태국 및 캄보디아의 이전 데이터와 비교됩니다.

   3.2 체외 검사 현장 PfHRP2 기반 체외 검사가 수행됩니다. 기생충은 프놈펜으로 이송되고 추후 테스트를 위해 냉동보존됩니다.

   3.2.1. 분자 연구 위에서 설명한 기본 유전자형 분석과 혼합 감염에 대한 체계적인 스크리닝이 있습니다. 추정 저항성 유전자는 시퀀싱됩니다(예: PfATPase6) 또는 사본 수 및 발현 평가(PfMDR1).

4. 용량 조정을 위한 중간 검토 및 옵션 모집 및 치료 반응에 대한 월별 업데이트가 연구 사이트의 모든 참가자에게 제공됩니다.

   Artesunate는 약 10,000/주기의 기생충 감소 비율을 생성해야 하며, 그 결과 기생충 제거 시간은 일반적으로 48시간 미만입니다. 두 치료군 중 6명의 환자가 PCT >96시간이면 해당 치료군의 아르테수네이트 용량을 AS7 2mg/kg/일 AS7 4mg/kg/일로 증가 MAS3 4mg/kg/일 MAS3 6mg/kg으로 증가 /일 현재 샘플 크기를 검토합니다.

5. 재발성 열대열 말라리아 감염의 치료 재발성 감염이 있는 환자는 재치료 시 증가된 용량의 아르테수네이트를 받게 됩니다.

7일 요법 후 재발성 감염은 7일 동안 아르테수네이트 4mg/kg/일을 투여받을 것이다. MAS3 요법에 따른 재발은 7일 동안 아르테수네이트 6 mg/kg/일을 투여받게 됩니다. 8세 이상의 어린이는 추가로 독시사이클린 200mg을 투여받게 되며, 6세에서 8세 사이는 클린다마이신 10mg/kg 2일 2회 투여합니다. 그들이 동의한다면 위.