관상 석회화에서 비타민 D 및 카르복시 PTH 단편

만성 신부전 환자는 혈관 석회화 및 심혈관 합병증의 위험이 증가합니다. 예를 들어, USRDS 데이터베이스의 데이터는 만성 투석 환자의 모든 사망 중 42%가 심혈관 기원이며, 그 중 22%는 부정맥 또는 명백한 급성 심근 경색으로 인한 사망임을 보여줍니다. 고혈압, 고지혈증 및 당뇨병을 포함한 수많은 요인이 신부전 및 관상 동맥 질환에 기여하지만 최근 연구에 따르면 CKD 환자는 관상 석회화 속도가 빨라지는 것으로 나타났습니다. 내측 석회화는 대동맥 및 총경동맥과 같은 중대형 탄성 동맥의 순응도를 감소시킵니다. 결과적인 탄력성 상실은 ESRD 15 환자에서 수축기 고혈압 및 좌심실 비대(LVH)의 높은 유병률에 기여하는 것으로 생각됩니다.

당뇨병 및 ESRD와 관련된 혈관 석회화 유형은 죽상경화반에서 발견되는 것과 조직학적으로 구별됩니다. CKD 또는 당뇨병 환자에서 칼슘 침전물은 혈관벽의 내측 층 내에 동심원으로 균일하게 분포됩니다. 칼슘 침착은 죽상동맥경화성 병변의 존재를 필요로 하지 않으며 내막 과형성이 없을 때 발생합니다. T 세포 및 활성화된 대식세포에 의한 외막의 침윤은 pericytic myofibroblasts에 의한 BMP-2(bone morphogenetic protein 2) 및 OPN(osteopontin)의 발현을 유도합니다. 당뇨병 환자에서 BMP-2 발현은 2개의 BMP-2 관련 전사 인자 Msx1 및 Msx2 3의 동시 상향 조절에 의해 강화됩니다. 결과적으로 BMP-2 유전자의 전사는 비내연골 기질의 광물화를 유도합니다. OPN의 발현은 내측 석회화의 일관된 특징입니다. 4. 오스테오폰틴 또는 "뼈 다리"는 칼슘 및 인테그린 수용체에 결합하는 고도로 인산화된 당단백질입니다. 오스테오폰틴의 발현은 비타민 D와 증가된 순환 수준의 인산염에 의해 자극될 수 있습니다.

또한, 1, 25, 디하이드록시비타민 D의 생리학적 농도는 배양된 혈관 평활근 세포에서 칼슘 침착을 증가시키고 PTH 관련 펩타이드(1-34 PTH)의 발현 감소와 관련이 있으며 이는 아미노 PTH 단편이 골교체 조절에만 관여하는 것이 아니라는 것을 시사합니다. 뿐만 아니라 이영양성 혈관 석회화를 예방하는 기능도 합니다. 실제로, 이러한 관찰은 카르복시 PTH 단편이 혈관 석회화를 가속화할 수 있는지에 대한 의문을 제기합니다.

2세대 PTH 분석법은 1-84 및 7-84 PTH 단편을 모두 검출하기 때문에 이차성 부갑상선 기능 항진증을 치료하기 위해 비타민 D 유사체를 사용하면 1-84가 과도하게 억제되고 카르복시 PTH 단편이 우세해질 수 있습니다. Jono 등이 관찰한 바와 같이 7-84의 축적은 과도한 혈관 석회화에 기여할 수 있습니다. 우리는 1.6 이상의 1-84/7-84 비율을 유지함으로써 7-84 PTH 조각의 축적을 제한하면 투여되는 비타민 D 유사체의 양이 감소하고 궁극적으로 관상 석회화의 발달을 감소시킬 것이라는 가설을 세웁니다. 이 가설을 조사하기 위해, 우리는 1-84/7-84 비율 > 1.6을 유지하거나 기존의 PTH 수준을 150-350 pg/ml 사이로 유지함으로써 용량이 결정되는 1, 25 dihydroxyvitamin D2로 50명의 환자를 전향적으로 치료할 것을 제안합니다. 2세대 PTH 분석.

4.0 가설 및 목표

4.1 가설 #1: 새로운 혈액투석 환자에서 Scantibodies 1-84/7-84 PTH 비율을 1년 동안 사용하는 이차성 부갑상샘기능항진증의 임상적 관리는 PTH 관리가 없는 환자에 비해 비타민 D 투여량을 줄여 관상 석회화를 감소시킬 것입니다. 기존의 2세대 PTH 분석에 의해 달성됩니다.

4.1a 특정 목표 #1 특정 목표 #1은 관상 석회화의 양과 적어도 하나의 관상 동맥 병변 > 50% 내강 폐쇄가 있는 환자의 비율을 기준선과 두 치료 그룹 중 하나로 무작위 배정한 후 1년 치료 후 비교합니다.

[그룹 1] 그룹 1에 무작위 배정된 환자는 Bayer Centaur iPTH 분석을 사용하여 150-300 ng/ml 사이의 혈청 PTH 수준을 달성하기 위해 표적화된 1alpha OH 비타민 D2(Hectorol)를 투여받게 됩니다.

[그룹 2] 그룹 2에 무작위 배정된 환자는 Scantibodies IRMA PTH 분석을 사용하여 1.4-1.6 범위 사이에서 1-84/7-84 PTH 단편의 비율을 달성하기 위해 표적화된 비타민 D 유사체를 투여받게 됩니다. (헥토롤).

근거: 관상 석회화는 말기 신장 질환(ESRD)의 빈번한 합병증이며, 최근 추산에 따르면 만성 혈액 투석 환자의 최대 80%가 중등도에서 중증의 혈관 석회화를 보입니다. 2, 진성 당뇨병 3 및 칼슘 함유 인산염 결합제 4. 보다 최근에는 이차성 부갑상선 기능 항진증을 치료하기 위한 비타민 D 유사체의 사용 증가가 ESRD 환자의 혈관 석회화의 주요 원인으로 연루되었습니다.

이러한 임상 실습은 PTH의 카르복시 단편(예: 7-84) 2세대 PTH 분석과 교차 반응. 카르복시 PTH 단편은 불활성이거나 기능적 생체 온전한 PTH(1-84)를 길항하기 때문에 임상의는 PTH 수준을 조절하기 위해 과도한 양의 비타민 D 유사체를 사용했습니다. 또한, 카르복시 PTH 단편이 혈관 석회화에 직접적으로 기여한다는 것을 시사하는 동물 모델 연구가 있습니다. 16. 우리는 현재 이용 가능한 2세대 PTH 분석법이 제공하는 불완전한 정보를 사용하여 임상적 의사 결정을 내리는 것이 과도한 비타민 D 투여 및 그에 따른 관상 석회화의 가속화를 초래한다고 제안합니다. .

예상 결과: 우리는 2세대 PTH 분석법을 사용하여 PTH 수치를 장기간(1년) 관리하면 비타민 D 유사체의 총 투여 용량이 증가할 것으로 예상합니다. 더욱이, 이러한 비타민 D 투여의 증가는 치료 1년 후에 관상 석회화를 증가시킬 것입니다. 반대로, Scantibodies 3세대 분석을 사용하여 1.4-1.6 사이의 1-84/7-84 PTH 비율을 유지하면 투여된 비타민 D 유사체의 양이 감소하고 이후 1년에 관상 석회화의 양이 감소합니다.