Fragmentos de vitamina D y carboxi PTH en la calcificación coronaria

Los pacientes con insuficiencia renal crónica tienen un mayor riesgo de calcificación vascular y complicaciones cardiovasculares. Por ejemplo, los datos de la base de datos USRDS demuestran que el 42 % de todas las muertes entre los pacientes de diálisis crónica son de origen cardiovascular y el 22 % de esas muertes se deben a arritmias o infarto agudo de miocardio manifiesto. Si bien numerosos factores, como la hipertensión, la hiperlipidemia y la diabetes, contribuyen tanto a la insuficiencia renal como a la enfermedad coronaria, estudios recientes encuentran que los pacientes con ERC experimentan una tasa acelerada de calcificación coronaria. La calcificación medial reduce la distensibilidad de las arterias elásticas medianas a grandes, como la aorta y las carótidas comunes. Se cree que la pérdida de elasticidad resultante contribuye a la alta prevalencia de hipertensión sistólica e hipertrofia ventricular izquierda (HVI) entre los pacientes con ESRD 15.

El tipo de calcificación vascular asociado con la diabetes y la ESRD es histológicamente distinto del que se encuentra en las placas ateroscleróticas. En pacientes con CKD o diabetes, los depósitos de calcio son concéntricos y se distribuyen uniformemente dentro de la capa media de la pared del vaso. El depósito de calcio no requiere la presencia de lesiones ateroscleróticas y se produce en ausencia de hiperplasia de la íntima. La infiltración de la adventicia por células T y macrófagos activados conduce a la expresión de proteína morfogenética ósea 2 (BMP-2) y osteopontina (OPN) por miofibroblastos pericíticos. En los diabéticos, la expresión de BMP-2 se ve reforzada por la regulación ascendente simultánea de dos factores de transcripción asociados a BMP-2, Msx1 y Msx2 3. La transcripción resultante de los genes BMP-2 conduce a la mineralización de la matriz no endocondrial. La expresión de OPN es una característica consistente de la calcificación medial 4. La osteopontina o "puente óseo" es una glicoproteína altamente fosforilada que se une a los receptores de calcio e integrina. La expresión de osteopontina puede ser estimulada por la vitamina D y el aumento de los niveles circulantes de fosfato.

Además, las concentraciones fisiológicas de 1, 25, dihidroxivitamina D aumentan la deposición de calcio en células de músculo liso vascular cultivadas y se asocian con una expresión reducida de péptido relacionado con PTH (1-34 PTH), lo que sugiere que los fragmentos de amino PTH no solo están involucrados en la regulación del recambio óseo, pero también funcionan para prevenir la calcificación vascular distrófica. De hecho, estas observaciones plantean la cuestión de si los fragmentos de carboxi PTH pueden acelerar la calcificación vascular.

Debido a que los análisis de PTH de segunda generación detectan los fragmentos de PTH 1-84 y 7-84, el uso de análogos de vitamina D para tratar el hiperparatiroidismo secundario podría conducir a una supresión excesiva de 1-84 y una preponderancia de fragmentos de PTH carboxi. Como observaron Jono et.al, la acumulación de 7-84 podría contribuir a una calcificación vascular excesiva. Nuestra hipótesis es que limitar la acumulación de 7-84 fragmentos de PTH manteniendo una relación 1-84/7-84 por encima de 1,6 reducirá la cantidad de análogos de vitamina D administrados y, en última instancia, reducirá el desarrollo de calcificación coronaria. Para investigar esta hipótesis, proponemos tratar prospectivamente a 50 pacientes con 1, 25 dihidroxivitamina D2 donde las dosis se determinan manteniendo una ración 1-84/7-84 > 1,6 o manteniendo intactos los niveles de PTH entre 150-350 pg/ml utilizando Ensayos de PTH de segunda generación.

4.0 Hipótesis y Objetivos

4.1 Hipótesis n.° 1: el manejo clínico del hiperparatiroidismo secundario en pacientes nuevos en hemodiálisis que utilizan la proporción de PTH Scantibodies 1-84/7-84 durante un año reducirá la cantidad de administración de vitamina D, lo que resultará en una reducción de la calcificación coronaria en comparación con los pacientes en los que el manejo de la PTH es logrado por ensayo de PTH convencional de segunda generación.

4.1a Objetivo específico n.° 1 El objetivo específico n.° 1 comparará la cantidad de calcificación coronaria y el porcentaje de pacientes con al menos una lesión coronaria > 50 % de obstrucción luminal al inicio y después de un año de terapia luego de la aleatorización a uno de dos grupos de tratamiento.

[Grupo 1] A los pacientes asignados aleatoriamente al grupo 1 se les administrará 1alfa OH vitamina D2 (Hectorol) dirigida a alcanzar niveles séricos de PTH entre 150 y 300 ng/ml utilizando un ensayo Bayer Centaur iPTH.

[Grupo 2] A los pacientes asignados aleatoriamente al grupo 2 se les administrarán análogos de vitamina D dirigidos a lograr una proporción de 1-84/7-84 fragmentos de PTH entre rangos de 1,4-1,6 utilizando el ensayo Scantibodies IRMA PTH. (Héctorol).

Justificación: la calcificación coronaria es una complicación frecuente de la enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) con estimaciones recientes de hasta el 80 % de los pacientes en hemodiálisis crónica que presentan calcificación vascular de moderada a grave 1. Numerosos factores clínicos se han asociado con el desarrollo de calcificación arterial, incluida la hiperfosfatemia 2, diabetes mellitus 3 y quelantes de fosfato que contienen calcio 4. Más recientemente, el aumento del uso de análogos de la vitamina D para tratar el hiperparatiroidismo secundario se ha implicado como uno de los principales contribuyentes a la calcificación vascular entre los pacientes con ESRD.

Estas prácticas clínicas se complican por la observación de que los fragmentos carboxi de la PTH (p. 7-84) reaccionan de forma cruzada con ensayos de PTH de segunda generación. Debido a que los fragmentos carboxi de PTH son inertes o antagonizan la PTH biointacta funcional (1-84), los médicos han usado dosis excesivas de análogos de vitamina D para regular los niveles de PTH. Además, hay estudios en modelos animales que sugieren que los fragmentos de PTH carboxi contribuyen directamente a la calcificación vascular 16. Proponemos que la toma de decisiones clínicas utilizando la información incompleta proporcionada por los ensayos de PTH de segunda generación actualmente disponibles conduce a una administración excesiva de vitamina D y la consiguiente aceleración de la calcificación coronaria .

Resultados previstos: Anticipamos que el control prolongado (1 año) de los niveles de PTH utilizando una segunda generación de ensayos de PTH conducirá a un aumento en la dosis total administrada de análogos de vitamina D. Además, este aumento en la administración de vitamina D dará como resultado un aumento de la calcificación coronaria al final de un año de terapia. Por el contrario, mantener una proporción de PTH de 1-84/7-84 entre 1,4 y 1,6 utilizando el ensayo de tercera generación de Scantibodies reducirá la cantidad de análogos de vitamina D administrados y, posteriormente, reducirá la cantidad de calcificación coronaria al cabo de un año.