Fragmentos de Vitamina D e Carboxi PTH na Calcificação Coronária

Pacientes com insuficiência renal crônica apresentam maior risco de calcificação vascular e complicações cardiovasculares. Por exemplo, dados do banco de dados USRDS demonstram que 42% de todas as mortes entre pacientes crônicos em diálise são de origem cardiovascular, com 22% dessas mortes devido a arritmias ou infarto agudo do miocárdio evidente. Embora numerosos fatores, incluindo hipertensão, hiperlipidemia e diabetes, contribuam tanto para a insuficiência renal quanto para a doença coronariana, estudos recentes mostram que pacientes com DRC apresentam uma taxa acelerada de calcificação coronariana. A calcificação medial reduz a complacência de artérias elásticas médias a grandes, como a aorta e as carótidas comuns. Acredita-se que a perda de elasticidade resultante contribua para a alta prevalência de hipertensão sistólica e hipertrofia ventricular esquerda (HVE) entre pacientes com insuficiência renal terminal 15.

O tipo de calcificação vascular associada ao diabetes e ESRD é histologicamente distinto daquele encontrado nas placas ateroscleróticas. Em pacientes com DRC ou diabetes, os depósitos de cálcio são concêntricos e uniformemente distribuídos na camada média da parede do vaso. A deposição de cálcio não requer a presença de lesões ateroscleróticas e ocorre na ausência de hiperplasia intimal. A infiltração da adventia por células T e macrófagos ativados leva à expressão de proteína morfogenética óssea 2 (BMP-2) e osteopontina (OPN) por miofibroblastos pericíticos. Em diabéticos, a expressão de BMP-2 é aumentada pela regulação simultânea de dois fatores de transcrição associados a BMP-2, Msx1 e Msx2 3. A transcrição resultante dos genes de BMP-2 leva à mineralização da matriz não endocondrial. A expressão de OPN é uma característica consistente da calcificação medial 4. A osteopontina ou "ponte óssea" é uma glicoproteína altamente fosforilada que se liga aos receptores de cálcio e integrina. A expressão da osteopontina pode ser estimulada pela vitamina D e pelo aumento dos níveis circulantes de fosfato.

Além disso, as concentrações fisiológicas de 1, 25, diidroxivitamina D aumentam a deposição de cálcio em células musculares lisas vasculares cultivadas e estão associadas à expressão reduzida do peptídeo relacionado ao PTH (1-34 PTH), sugerindo que os fragmentos de amino PTH não estão envolvidos apenas na regulação da remodelação óssea, mas também funcionam para prevenir a calcificação vascular distrófica. De fato, essas observações levantam a questão de saber se os fragmentos de carboxi PTH podem acelerar a calcificação vascular.

Como os ensaios de PTH de segunda geração detectam fragmentos de PTH 1-84 e 7-84, o uso de análogos da vitamina D para tratar o hiperparatireoidismo secundário pode levar à supressão excessiva de 1-84 e a uma preponderância de fragmentos carboxi PTH. Conforme observado por Jono et.al, o acúmulo de 7-84 poderia contribuir para a calcificação vascular excessiva. Nossa hipótese é que limitar o acúmulo de fragmentos de PTH 7-84, mantendo uma proporção de 1-84/7-84 acima de 1,6, reduzirá a quantidade de análogos de vitamina D administrados e, por fim, reduzirá o desenvolvimento de calcificação coronária. Para investigar esta hipótese, propomos tratar prospectivamente 50 pacientes com 1,25 diidroxivitamina D2 onde as doses são determinadas pela manutenção de uma ração 1-84/7-84 > 1,6 ou pela manutenção dos níveis intactos de PTH entre 150-350 pg/ml usando ensaios de PTH de segunda geração.

4.0 Hipótese e Objetivos

4.1 Hipótese nº 1: O manejo clínico do hiperparatireoidismo secundário em novos pacientes em hemodiálise usando a relação Scantibodies 1-84/7-84 PTH por um ano reduzirá a quantidade de administração de vitamina D, resultando em redução da calcificação coronariana em comparação com pacientes nos quais o controle do PTH é realizada pelo ensaio de PTH convencional de segunda geração.

4.1a Objetivo específico nº 1 O objetivo específico nº 1 comparará a quantidade de calcificação coronariana e a porcentagem de pacientes com pelo menos uma lesão coronariana > 50% de obstrução luminal na linha de base e após um ano de terapia após a randomização para um dos dois grupos de tratamento.

[Grupo 1] Os pacientes randomizados para o grupo 1 terão a administração de 1alpha OH vitamina D2 (Hectorol) direcionada para atingir níveis séricos de PTH entre 150-300 ng/ml usando um ensaio Bayer Centaur iPTH.

[Grupo 2] Os pacientes randomizados para o grupo 2 terão a administração de análogos da vitamina D direcionados para atingir uma proporção de 1-84/7-84 fragmentos de PTH entre faixas de 1,4-1,6 usando o ensaio Scantibodies IRMA PTH. (Hectorol).

Justificativa: A calcificação coronariana é uma complicação frequente da doença renal terminal (ESRD), com estimativas recentes de até 80% dos pacientes crônicos em hemodiálise exibindo calcificação vascular moderada a grave 1. Numerosos fatores clínicos foram associados ao desenvolvimento de calcificação arterial, incluindo hiperfosfatemia 2, diabetes mellitus 3 e ligantes de fosfato contendo cálcio 4. Mais recentemente, o aumento do uso de análogos da vitamina D para tratar o hiperparatireoidismo secundário foi apontado como um dos principais contribuintes para a calcificação vascular entre os pacientes com insuficiência renal terminal.

Essas práticas clínicas são complicadas pela observação de que fragmentos de carboxi do PTH (p. 7-84) reação cruzada com ensaios de PTH de segunda geração. Como os fragmentos de carboxi PTH são inertes ou antagonizam o PTH biointacto funcional (1-84), os médicos têm usado doses excessivas de análogos de vitamina D para regular os níveis de PTH. Além disso, existem estudos em modelos animais que sugerem que os fragmentos de carboxi PTH contribuem diretamente para a calcificação vascular 16. Propomos que a tomada de decisão clínica usando as informações incompletas fornecidas pelos ensaios de PTH de segunda geração atualmente disponíveis leva à administração excessiva de vitamina D e subsequente aceleração da calcificação coronária .

Resultados antecipados: Prevemos que o gerenciamento prolongado (1 ano) dos níveis de PTH usando uma segunda geração de ensaios de PTH levará a um aumento na dose total administrada de análogos de vitamina D. Além disso, esse aumento na administração de vitamina D resultará em aumento da calcificação coronariana ao final de um ano de terapia. Por outro lado, manter uma proporção de PTH de 1-84/7-84 entre 1,4-1,6 usando o ensaio de terceira geração de Scantibodies reduzirá a quantidade de análogos de vitamina D administrados e, subsequentemente, reduzirá a quantidade de calcificação coronária em um ano.