Vitamin D a karboxy PTH fragmenty v koronární kalcifikaci

Pacienti s chronickým selháním ledvin mají zvýšené riziko vaskulární kalcifikace a kardiovaskulárních komplikací. Například data z databáze USRDS ukazují, že 42 % všech úmrtí mezi chronickými dialyzovanými pacienty je kardiovaskulárního původu, přičemž 22 % těchto úmrtí je způsobeno arytmiemi nebo zjevným akutním infarktem myokardu. Zatímco řada faktorů včetně hypertenze, hyperlipidémie a diabetu přispívá k selhání ledvin i koronárnímu onemocnění, nedávné studie zjistily, že u pacientů s CKD dochází ke zrychlení koronární kalcifikace. Mediální kalcifikace snižuje poddajnost středních až velkých elastických tepen, jako je aorta a společné karotidy. Předpokládá se, že výsledná ztráta elasticity přispívá k vysoké prevalenci systolické hypertenze a hypertrofie levé komory (LVH) u pacientů s ESRD 15.

Typ vaskulární kalcifikace související s diabetem a ESRD je histologicky odlišný od typu nalezeného v aterosklerotických plátech. U pacientů s CKD nebo diabetem jsou depozita vápníku soustředná a rovnoměrně rozmístěná v mediální vrstvě cévní stěny. Ukládání vápníku nevyžaduje přítomnost aterosklerotických lézí a dochází k němu při absenci intimální hyperplazie. Infiltrace adventie T buňkami a aktivovanými makrofágy vede k expresi kostního morfogenetického proteinu 2 (BMP-2) a osteopontinu (OPN) pericytickými myofibroblasty. U diabetiků je exprese BMP-2 zesílena současnou upregulací dvou transkripčních faktorů asociovaných s BMP-2 Msx1 a Msx2 3. Výsledná transkripce genů BMP-2 vede k mineralizaci neendochondriální matrix. Exprese OPN je konzistentním znakem mediální kalcifikace 4. Osteopontin neboli "kostní můstek" je vysoce fosforylovaný glykoprotein, který váže vápníkové a integrinové receptory. Exprese osteopontinu může být stimulována vitaminem D a zvýšenými cirkulujícími hladinami fosfátu.

Navíc fyziologické koncentrace 1, 25, dihydroxyvitaminu D zvyšují ukládání vápníku v kultivovaných buňkách vaskulárního hladkého svalstva a jsou spojeny se sníženou expresí peptidu souvisejícího s PTH (1-34 PTH), což naznačuje, že amino fragmenty PTH se nepodílejí pouze na regulaci kostního obratu, ale také fungují jako prevence dystrofické vaskulární kalcifikace. Tato pozorování skutečně vyvolávají otázku, zda karboxylové fragmenty PTH mohou urychlit vaskulární kalcifikaci.

Protože testy druhé generace PTH detekují jak 1-84, tak 7-84 fragmenty PTH, použití analogů vitaminu D k léčbě sekundární hyperparatyreózy by mohlo vést k nadměrné supresi 1-84 a převaze karboxylových fragmentů PTH. Jak pozorovali Jono et.al, akumulace 7-84 by mohla přispívat k nadměrné vaskulární kalcifikaci. Předpokládáme, že omezení akumulace 7-84 fragmentů PTH udržováním poměru 1-84/7-84 nad 1,6 sníží množství podávaných analogů vitaminu D a nakonec sníží rozvoj koronární kalcifikace. Abychom tuto hypotézu prozkoumali, navrhujeme prospektivně léčit 50 pacientů 1,25 dihydroxyvitamínem D2, kde se dávky určují udržováním dávky 1-84/7-84 > 1.6 nebo udržováním intaktních hladin PTH mezi 150-350 pg/ml pomocí stávajících druhá generace testů PTH.

4.0 Hypotéza a cíle

4.1 Hypotéza č. 1: Klinická léčba sekundární hyperparatyreózy u nových hemodialyzovaných pacientů s použitím poměru Scantibodies 1-84/7-84 PTH po dobu jednoho roku sníží množství podávaného vitaminu D, což povede ke snížení koronární kalcifikace ve srovnání s pacienty, u kterých je léčba PTH provedené konvenčním testem PTH druhé generace.

4.1a Specifický cíl č. 1 Specifický cíl č. 1 porovná množství koronární kalcifikace a procento pacientů s alespoň jednou koronární lézí > 50 % luminální obstrukce na začátku a po jednoleté terapii po randomizaci do jedné ze dvou léčebných skupin.

[Skupina 1] Pacientům randomizovaným do skupiny 1 bude podáván 1alfa OH vitamín D2 (Hectorol) cílený k dosažení sérových hladin PTH mezi 150-300 ng/ml pomocí testu Bayer Centaur iPTH.

[Skupina 2] Pacientům randomizovaným do skupiny 2 budou podávány analogy vitaminu D zaměřené na dosažení poměru 1-84/7-84 fragmentů PTH mezi rozsahy 1,4-1,6 pomocí testu Scantibodies IRMA PTH. (Hectorol).

Odůvodnění: Koronární kalcifikace je častou komplikací konečného stádia renálního onemocnění (ESRD) s nedávnými odhady, že až 80 % chronicky hemodialyzovaných pacientů vykazuje středně těžkou až těžkou vaskulární kalcifikaci 1. S rozvojem arteriální kalcifikace včetně hyperfosfatemie je spojena řada klinických faktorů 2, diabetes mellitus 3 a vazače fosfátů obsahující vápník 4. V poslední době se předpokládá, že zvýšené používání analogů vitaminu D k léčbě sekundární hyperparatyreózy je hlavním přispěvatelem k vaskulární kalcifikaci u pacientů s ESRD.

Tyto klinické postupy jsou komplikovány pozorováním, že karboxy fragmenty PTH (např. 7-84) zkříženě reagují s testy PTH druhé generace. Protože karboxylové fragmenty PTH jsou buď inertní, nebo antagonizují funkční bio-intaktní PTH (1-84), lékaři používali nadměrné dávky analogů vitaminu D k regulaci hladin PTH. Navíc existují studie na zvířecích modelech, které naznačují, že karboxy PTH fragmenty přímo přispívají k vaskulární kalcifikaci 16. Navrhujeme, aby klinické rozhodování s využitím neúplných informací poskytnutých v současnosti dostupnými testy druhé generace PTH vedlo k nadměrnému podávání vitaminu D a následnému urychlení koronární kalcifikace .

Očekávané výsledky: Předpokládáme, že prodloužené (1 rok) řízení hladin PTH pomocí druhé generace testů PTH povede ke zvýšení celkové podávané dávky analogů vitaminu D. Navíc toto zvýšení podávání vitaminu D povede ke zvýšené koronární kalcifikaci na konci jednoho roku léčby. Naopak udržování poměru 1-84/7-84 PTH mezi 1,4-1,6 pomocí testu Scantibodies třetí generace sníží množství podávaných analogů vitaminu D a následně sníží množství koronární kalcifikace po jednom roce.