Vitamin D och Carboxy PTH Fragment in Coronary Calcification

Patienter med kronisk njursvikt löper ökad risk för vaskulär förkalkning och kardiovaskulära komplikationer. Till exempel visar data från USRDS-databasen att 42 % av alla dödsfall bland kroniska dialyspatienter är av kardiovaskulärt ursprung och 22 % av dessa dödsfall på grund av arytmier eller öppen akut hjärtinfarkt. Medan många faktorer inklusive högt blodtryck, hyperlipidemi och diabetes bidrar till både njursvikt och kranskärlssjukdom, har nya studier visat att patienter med CKD upplever en accelererad hastighet av koronar förkalkning. Medial förkalkning minskar följsamheten hos medelstora till stora elastiska artärer såsom aorta och gemensamma halspulsåder. Den resulterande förlusten av elasticitet tros bidra till den höga förekomsten av systolisk hypertoni och vänsterkammarhypertrofi (LVH) bland patienter med ESRD 15.

Den typ av vaskulär förkalkning som är förknippad med diabetes och ESRD är histologiskt skild från den som finns i aterosklerotiska plack. Hos patienter med CKD eller diabetes är kalciumavlagringar koncentriska och jämnt fördelade inom det mediala lagret av kärlväggen. Avsättningen av kalcium kräver inte närvaron av aterosklerotiska lesioner och sker i frånvaro av intimal hyperplasi. Infiltration av adventia av T-celler och aktiverade makrofager leder till uttryck av benmorfogenetiskt protein 2 (BMP-2) och osteopontin (OPN) av pericytiska myofibroblaster. Hos diabetiker förstärks BMP-2-uttrycket av den samtidiga uppregleringen av två BMP-2-associerade transkriptionsfaktorer Msx1 och Msx2 3. Den resulterande transkriptionen av BMP-2-gener leder till mineralisering av icke-endokondriell matris. Uttrycket av OPN är ett genomgående kännetecken för medial förkalkning 4. Osteopontin eller "benbrygga" är ett högt fosforylerat glykoprotein som binder kalcium- och integrinreceptorer. Uttrycket av osteopontin kan stimuleras av vitamin D och ökade cirkulerande fosfatnivåer.

Dessutom ökar fysiologiska koncentrationer av 1, 25, dihydroxivitamin D kalciumavlagringen i odlade vaskulära glatta muskelceller och är associerad med minskat uttryck av PTH-relaterad peptid (1-34 PTH), vilket tyder på att amino-PTH-fragment inte bara är involverade i att reglera benomsättning, men fungerar också för att förhindra dystrofisk vaskulär förkalkning. Dessa observationer väcker faktiskt frågan om huruvida karboxi-PTH-fragment kan påskynda vaskulär förkalkning.

Eftersom andra generationens PTH-analyser detekterar både 1-84 och 7-84 PTH-fragment, kan användningen av vitamin D-analoger för att behandla sekundär hyperparatyreoidism leda till överdriven suppression av 1-84 och en övervikt av karboxi-PTH-fragment. Som observerats av Jono et.al kunde ackumulering av 7-84 bidra till överdriven vaskulär förkalkning. Vi antar att en begränsning av ackumuleringen av 7-84 PTH-fragment genom att bibehålla ett 1-84/7-84-förhållande över 1,6 kommer att minska mängden administrerade vitamin D-analoger och i slutändan minska utvecklingen av kranskärlsförkalkning. För att undersöka denna hypotes föreslår vi att prospektivt behandla 50 patienter med 1, 25 dihydroxivitamin D2 där doserna bestäms genom att bibehålla en 1-84/7-84 ration > 1,6 eller genom att bibehålla intakta PTH-nivåer mellan 150-350 pg/ml med hjälp av befintliga andra generationens PTH-analyser.

4.0 Hypotes och mål

4.1 Hypotes #1: Klinisk behandling av sekundär hyperparatyreos hos nya hemodialyspatienter som använder Scantibodies 1-84/7-84 PTH-förhållande under ett år kommer att minska mängden vitamin D-administration vilket resulterar i minskad kranskärlsförkalkning jämfört med patienter där PTH-behandling är uppnås genom konventionell andra generationens PTH-analys.

4.1a Specifik mål #1 Specifik mål #1 kommer att jämföra mängden kranskärlsförkalkning och andelen patienter med minst en koronar lesion > 50 % luminal obstruktion vid baslinjen och efter ett års behandling efter randomisering med en av två behandlingsgrupper.

[Grupp 1] Patienter som randomiserats till grupp 1 kommer att få administrering av 1alpha OH vitamin D2 (Hectorol) som är inriktat på att uppnå serum-PTH-nivåer mellan 150-300 ng/ml med en Bayer Centaur iPTH-analys.

[Grupp 2] Patienter som randomiserats till grupp 2 kommer att ha administrering av vitamin D-analoger som är inriktade på att uppnå ett förhållande på 1-84/7-84 PTH-fragment mellan intervallen 1,4-1,6 med hjälp av Scantibodies IRMA PTH-analysen. (Hectorol).

Bakgrund: Koronarförkalkning är en frekvent komplikation av njursjukdom i slutstadiet (ESRD) med nya uppskattningar av upp till 80 % av kroniska hemodialyspatienter som uppvisar måttlig till svår vaskulär förkalkning 1. Många kliniska faktorer har associerats med utvecklingen av arteriell förkalkning inklusive hyperfosfatemi 2, diabetes mellitus 3 och kalciuminnehållande fosfatbindare 4. På senare tid har den ökade användningen av vitamin D-analoger för att behandla sekundär hyperparatyreoidism varit inblandad som en stor bidragande orsak till vaskulär förkalkning bland ESRD-patienter.

Dessa kliniska metoder kompliceras av observationen att karboxifragment av PTH (t.ex. 7-84) korsreagerar med andra generationens PTH-analyser. Eftersom karboxi-PTH-fragment är antingen inerta eller motverkar funktionellt bio-intakt PTH (1-84), har läkare använt överdrivna doser av vitamin D-analoger för att reglera PTH-nivåer. Dessutom finns det djurmodellstudier som tyder på att karboxi-PTH-fragment direkt bidrar till vaskulär förkalkning 16. Vi föreslår att kliniskt beslutsfattande med hjälp av den ofullständiga informationen förutsatt att de för närvarande tillgängliga andra generationens PTH-analyser leder till överdriven administrering av vitamin D och efterföljande acceleration av koronarförkalkning .

Förväntade resultat: Vi förväntar oss att förlängd (1 år) hantering av PTH-nivåer med en andra generation av PTH-analyser kommer att leda till en ökning av den totala administrerade dosen av vitamin D-analoger. Dessutom kommer denna ökning av vitamin D-administrering att resultera i ökad kranskärlsförkalkning i slutet av ett års behandling. Omvänt kommer att bibehålla ett 1-84/7-84 PTH-förhållande mellan 1,4-1,6 med hjälp av Scantibodies tredje generations analys minska mängden administrerade vitamin D-analoger och därefter minska mängden kranskärlsförkalkning efter ett år.