Frammenti di vitamina D e carbossi PTH nella calcificazione coronarica

I pazienti con insufficienza renale cronica sono a maggior rischio di calcificazioni vascolari e complicanze cardiovascolari. Ad esempio, i dati del database USRDS dimostrano che il 42% di tutti i decessi tra i pazienti in dialisi cronica sono di origine cardiovascolare con il 22% di quei decessi dovuti ad aritmie o infarto miocardico acuto conclamato. Mentre numerosi fattori tra cui ipertensione, iperlipidemia e diabete contribuiscono sia all'insufficienza renale che alla malattia coronarica, studi recenti hanno scoperto che i pazienti con CKD sperimentano un tasso accelerato di calcificazione coronarica. La calcificazione mediale riduce la compliance delle arterie elastiche medio-grandi come l'aorta e le carotidi comuni. Si ritiene che la conseguente perdita di elasticità contribuisca all'elevata prevalenza di ipertensione sistolica e ipertrofia ventricolare sinistra (LVH) tra i pazienti con ESRD 15.

Il tipo di calcificazione vascolare associata al diabete e all'ESRD è istologicamente distinto da quello riscontrato nelle placche aterosclerotiche. Nei pazienti con insufficienza renale cronica o diabete i depositi di calcio sono concentrici e distribuiti uniformemente all'interno dello strato mediale della parete vasale. La deposizione di calcio non richiede la presenza di lesioni aterosclerotiche e avviene in assenza di iperplasia intimale. L'infiltrazione dell'avventia da parte delle cellule T e dei macrofagi attivati ​​porta all'espressione della proteina morfogenetica ossea 2 (BMP-2) e dell'osteopontina (OPN) da parte dei miofibroblasti pericitici. Nei diabetici, l'espressione di BMP-2 è potenziata dalla sovraregolazione simultanea di due fattori di trascrizione associati a BMP-2 Msx1 e Msx2 3. La trascrizione risultante dei geni BMP-2 porta alla mineralizzazione della matrice non endocondriale. L'espressione di OPN è una caratteristica costante della calcificazione mediale 4. L'osteopontina o "ponte osseo" è una glicoproteina altamente fosforilata che lega i recettori del calcio e dell'integrina. L'espressione dell'osteopontina può essere stimolata dalla vitamina D e dall'aumento dei livelli circolanti di fosfato.

Inoltre, le concentrazioni fisiologiche di 1, 25, diidrossivitamina D aumentano la deposizione di calcio nelle cellule muscolari lisce vascolari in coltura ed è associata a una ridotta espressione del peptide correlato al PTH (1-34 PTH) suggerendo che i frammenti di PTH amminico non sono solo coinvolti nella regolazione del turnover osseo, ma funzionano anche per prevenire la calcificazione vascolare distrofica. In effetti, queste osservazioni sollevano la questione se i frammenti carbossilici di PTH possano accelerare la calcificazione vascolare.

Poiché i test del PTH di seconda generazione rilevano entrambi i frammenti di PTH 1-84 e 7-84, l'uso di analoghi della vitamina D per il trattamento dell'iperparatiroidismo secondario potrebbe portare a un'eccessiva soppressione di 1-84 e a una preponderanza di frammenti carbossilici di PTH. Come osservato da Jono et.al, l'accumulo di 7-84 potrebbe contribuire a un'eccessiva calcificazione vascolare. Ipotizziamo che limitare l'accumulo di 7-84 frammenti di PTH mantenendo un rapporto 1-84/7-84 superiore a 1,6 ridurrà la quantità di analoghi della vitamina D somministrati e infine ridurrà lo sviluppo della calcificazione coronarica. Per indagare su questa ipotesi, proponiamo di trattare in modo prospettico 50 pazienti con 1, 25 diidrossivitamina D2 in cui le dosi sono determinate mantenendo una razione 1-84/7-84 > 1,6 o mantenendo intatti i livelli di PTH tra 150-350 pg/ml utilizzando test PTH di seconda generazione.

4.0 Ipotesi e obiettivi

4.1 Ipotesi n. 1: la gestione clinica dell'iperparatiroidismo secondario nei nuovi pazienti in emodialisi utilizzando il rapporto Scantibodies 1-84/7-84 PTH per un anno ridurrà la quantità di somministrazione di vitamina D con conseguente riduzione della calcificazione coronarica rispetto ai pazienti in cui la gestione del PTH è ottenuto mediante saggio PTH convenzionale di seconda generazione.

4.1a Obiettivo specifico n. 1 L'obiettivo specifico n. 1 confronterà la quantità di calcificazione coronarica e la percentuale di pazienti con almeno una lesione coronarica > 50% di ostruzione luminale al basale e dopo un anno di terapia dopo la randomizzazione in uno dei due gruppi di trattamento.

[Gruppo 1] I pazienti randomizzati al gruppo 1 riceveranno la somministrazione di 1alpha OH vitamina D2 (Hectorol) mirata a raggiungere livelli sierici di PTH tra 150-300 ng/ml utilizzando un dosaggio Bayer Centaur iPTH.

[Gruppo 2] I pazienti randomizzati al gruppo 2 riceveranno la somministrazione di analoghi della vitamina D mirati a raggiungere un rapporto di frammenti di PTH 1-84/7-84 tra intervalli di 1,4-1,6 utilizzando il test Scantibodies IRMA PTH. (Hectorol).

Razionale: la calcificazione coronarica è una complicanza frequente della malattia renale allo stadio terminale (ESRD) con stime recenti fino all'80% dei pazienti in emodialisi cronica che presentano calcificazioni vascolari da moderate a gravi 1. Numerosi fattori clinici sono stati associati allo sviluppo di calcificazioni arteriose inclusa l'iperfosfatemia 2, diabete mellito 3 e chelanti del fosfato contenenti calcio 4. Più recentemente, l'aumento dell'uso di analoghi della vitamina D per il trattamento dell'iperparatiroidismo secondario è stato implicato come un importante contributo alla calcificazione vascolare tra i pazienti con ESRD.

Queste pratiche cliniche sono complicate dall'osservazione che i frammenti carbossilici del PTH (ad es. 7-84) cross-reagiscono con saggi PTH di seconda generazione. Poiché i frammenti di PTH carbossilico sono inerti o antagonizzano il PTH funzionale bio-intatto (1-84), i medici hanno utilizzato dosi eccessive di analoghi della vitamina D per regolare i livelli di PTH. Inoltre, ci sono studi su modelli animali che suggeriscono che i frammenti carbossilici di PTH contribuiscono direttamente alla calcificazione vascolare. .

Risultati previsti: prevediamo che la gestione prolungata (1 anno) dei livelli di PTH utilizzando una seconda generazione di test PTH porterà ad un aumento della dose totale somministrata di analoghi della vitamina D. Inoltre, questo aumento della somministrazione di vitamina D si tradurrà in un aumento della calcificazione coronarica alla fine di un anno di terapia. Al contrario, il mantenimento di un rapporto PTH 1-84/7-84 compreso tra 1,4 e 1,6 utilizzando il test di terza generazione Scantibodies ridurrà la quantità di analoghi della vitamina D somministrati e successivamente ridurrà la quantità di calcificazione coronarica a un anno.