Vitamin D og Carboxy PTH Fragmenter i koronar forkalkning

Patienter med kronisk nyresvigt har øget risiko for vaskulær forkalkning og kardiovaskulære komplikationer. For eksempel viser data fra USRDS-databasen, at 42 % af alle dødsfald blandt kroniske dialysepatienter er af kardiovaskulær oprindelse med 22 % af disse dødsfald på grund af arytmier eller åbenlyst akut myokardieinfarkt. Mens adskillige faktorer, herunder hypertension, hyperlipidæmi og diabetes bidrager til både nyresvigt og koronarsygdom, viser nyere undersøgelser, at patienter med CKD oplever en accelereret hastighed af koronar forkalkning. Medial forkalkning reducerer compliance af mellemstore til store elastiske arterier, såsom aorta og almindelige carotider. Det resulterende tab af elasticitet menes at bidrage til den høje forekomst af systolisk hypertension og venstre ventrikulær hypertrofi (LVH) blandt patienter med ESRD 15.

Typen af ​​vaskulær forkalkning forbundet med diabetes og ESRD er histologisk forskellig fra den, der findes i aterosklerotiske plaques. Hos patienter med CKD eller diabetes er calciumaflejringer koncentriske og ensartet fordelt inden for det mediale lag af karvæggen. Aflejringen af ​​calcium kræver ikke tilstedeværelsen af ​​aterosklerotiske læsioner og forekommer i fravær af intimal hyperplasi. Infiltration af adventia af T-celler og aktiverede makrofager fører til ekspression af knoglemorfogenetisk protein 2 (BMP-2) og osteopontin (OPN) af pericytiske myofibroblaster. Hos diabetikere forstærkes BMP-2-ekspression af den samtidige opregulering af to BMP-2-associerede transkriptionsfaktorer Msx1 og Msx2 3. Den resulterende transskription af BMP-2-gener fører til mineralisering af ikke-endokondriel matrix. Ekspressionen af ​​OPN er et gennemgående træk ved medial forkalkning 4. Osteopontin eller "knoglebro" er et højt phosphoryleret glycoprotein, der binder calcium- og integrinreceptorer. Ekspressionen af ​​osteopontin kan stimuleres af D-vitamin og øgede cirkulerende niveauer af fosfat.

Desuden øger fysiologiske koncentrationer af 1, 25, dihydroxyvitamin D calciumaflejring i dyrkede vaskulære glatte muskelceller og er forbundet med reduceret ekspression af PTH-relateret peptid (1-34 PTH), hvilket tyder på, at amino-PTH-fragmenter ikke kun er involveret i regulering af knogleomsætning, men fungerer også til at forhindre dystrofisk vaskulær forkalkning. Faktisk rejser disse observationer spørgsmålet om, hvorvidt carboxy-PTH-fragmenter kan fremskynde vaskulær forkalkning.

Fordi anden generation af PTH-assays detekterer både 1-84 og 7-84 PTH-fragmenter, kan brugen af ​​vitamin D-analoger til behandling af sekundær hyperparathyroidisme føre til overdreven suppression af 1-84 og en overvægt af carboxy-PTH-fragmenter. Som observeret af Jono et.al kunne akkumulering af 7-84 bidrage til overdreven vaskulær forkalkning. Vi antager, at begrænsning af akkumuleringen af ​​7-84 PTH-fragmenter ved at opretholde et 1-84/7-84-forhold over 1,6 vil reducere mængden af ​​administrerede vitamin D-analoger og i sidste ende reducere udviklingen af ​​koronar forkalkning. For at undersøge denne hypotese foreslår vi prospektivt at behandle 50 patienter med 1,25 dihydroxyvitamin D2, hvor doser bestemmes ved at opretholde en 1-84/7-84 ration > 1,6 eller ved at opretholde intakte PTH-niveauer mellem 150-350 pg/ml ved hjælp af eksisterende anden generation af PTH-assays.

4.0 Hypotese og mål

4.1 Hypotese #1: Klinisk behandling af sekundær hyperparathyroidisme hos nye hæmodialysepatienter, der anvender Scantibodies 1-84/7-84 PTH ratio i et år, vil reducere mængden af ​​D-vitamin administration, hvilket resulterer i reduceret koronar forkalkning sammenlignet med patienter, hvor PTH-behandling er opnået ved konventionel, anden generation af PTH-assay.

4.1a Specifikt mål #1 Specifikt mål #1 vil sammenligne mængden af ​​koronar forkalkning og procentdelen af ​​patienter med mindst én koronar læsion > 50 % luminal obstruktion ved baseline og efter et års behandling efter randomisering til en af ​​to behandlingsgrupper.

[Gruppe 1] Patienter, der er randomiseret til gruppe 1, vil få administration af 1alpha OH vitamin D2 (Hectorol) målrettet mod at opnå serum-PTH-niveauer mellem 150-300 ng/ml ved hjælp af et Bayer Centaur iPTH-assay.

[Gruppe 2] Patienter, der er randomiseret til gruppe 2, vil have administration af D-vitamin-analoger målrettet mod at opnå et forhold på 1-84/7-84 PTH-fragmenter mellem intervaller på 1,4-1,6 ved brug af Scantibodies IRMA PTH-assay. (Hectorol).

Begrundelse: Koronar forkalkning er en hyppig komplikation af nyresygdom i slutstadiet (ESRD) med nylige skøn over, at op til 80 % af kroniske hæmodialysepatienter udviser moderat til svær vaskulær forkalkning 1. Talrige kliniske faktorer er blevet forbundet med udviklingen af ​​arteriel forkalkning, herunder hyperfosfatæmi 2, diabetes mellitus 3 og calciumholdige fosfatbindere 4. For nylig er den øgede brug af vitamin D-analoger til behandling af sekundær hyperparathyroidisme blevet impliceret som en væsentlig bidragyder til vaskulær forkalkning blandt ESRD-patienter.

Disse kliniske praksisser kompliceres af den observation, at carboxyfragmenter af PTH (f.eks. 7-84) krydsreagerer med anden generation af PTH-assays. Fordi carboxy-PTH-fragmenter enten er inerte eller antagoniserer funktionelt bio-intakt PTH (1-84), har klinikere brugt for store doser af vitamin D-analoger til at regulere PTH-niveauer. Desuden er der dyremodelundersøgelser, der tyder på, at carboxy-PTH-fragmenter direkte bidrager til vaskulær forkalkning 16. Vi foreslår, at klinisk beslutningstagning ved hjælp af den ufuldstændige information, forudsat at de i øjeblikket tilgængelige anden generation af PTH-assays fører til overdreven D-vitamin-administration og efterfølgende acceleration af koronar forkalkning .

Forventede resultater: Vi forventer, at langvarig (1 år) styring af PTH-niveauer ved brug af en anden generation af PTH-assays vil føre til en stigning i den samlede administrerede dosis af vitamin D-analoger. Desuden vil denne stigning i vitamin D-administration resultere i øget koronar forkalkning ved slutningen af ​​et års behandling. Omvendt vil opretholdelse af et 1-84/7-84 PTH-forhold mellem 1,4-1,6 ved brug af Scantibodies tredje generations assay reducere mængden af ​​administrerede vitamin D-analoger og efterfølgende reducere mængden af ​​koronar forkalkning efter et år.