冠動脈石灰化におけるビタミン D およびカルボキシ PTH フラグメント

慢性腎不全の患者は、血管石灰化および心血管合併症のリスクが高くなります。 たとえば、USRDS データベースのデータは、慢性透析患者の全死亡の 42% が心血管系が原因であり、そのうちの 22% が不整脈または明らかな急性心筋梗塞によるものであることを示しています。 高血圧、高脂血症、糖尿病などの多くの要因が腎不全と冠動脈疾患の両方に寄与していますが、最近の研究では、CKD 患者は冠動脈石灰化の速度が加速していることがわかりました。 内側石灰化は、大動脈や総頸動脈などの中型から大型の弾性動脈のコンプライアンスを低下させます。 結果として生じる弾力性の喪失は、ESRD 15 の患者の間で収縮期高血圧および左心室肥大 (LVH) の高い有病率に寄与すると考えられています。

糖尿病およびESRDに関連する血管石灰化のタイプは、アテローム性動脈硬化プラークに見られるものとは組織学的に異なります。 CKD または糖尿病の患者では、カルシウム沈着物は同心円状であり、血管壁の内側層内に均一に分布しています。 カルシウムの沈着は、アテローム性動脈硬化病変の存在を必要とせず、内膜過形成がない場合に発生します。 T 細胞および活性化マクロファージによる外膜の浸潤は、周皮細胞の筋線維芽細胞による骨形成タンパク質 2 (BMP-2) およびオステオポンチン (OPN) の発現につながります。 糖尿病患者では、BMP-2 に関連する 2 つの転写因子 Msx1 および Msx2 3 の同時アップレギュレーションによって、BMP-2 の発現が増強されます。結果として生じる BMP-2 遺伝子の転写は、非軟骨性マトリックスの石灰化につながります。 OPN の発現は、内側石灰化の一貫した特徴です 4。オステオポンチンまたは「骨橋」は、カルシウムおよびインテグリン受容体に結合する高度にリン酸化された糖タンパク質です。 オステオポンチンの発現は、ビタミン D とリン酸塩の循環レベルの上昇によって刺激されます。

さらに、生理学的濃度の 1, 25, ジヒドロキシビタミン D は、培養血管平滑筋細胞のカルシウム沈着を増加させ、PTH 関連ペプチド (1-34 PTH) の発現低下と関連しており、アミノ PTH フラグメントが骨代謝回転の調節に関与しているだけではないことを示唆しています。だけでなく、ジストロフィー血管石灰化を防ぐ機能もあります。 実際、これらの観察結果は、カルボキシ PTH フラグメントが血管の石灰化を促進できるかどうかという疑問を提起します。

第 2 世代の PTH アッセイは 1-84 と 7-84 の両方の PTH フラグメントを検出するため、二次性副甲状腺機能亢進症の治療にビタミン D 類似体を使用すると、1-84 が過剰に抑制され、カルボキシ PTH フラグメントが優勢になる可能性があります。 Jono らによって観察されたように、7-84 の蓄積は過度の血管石灰化に寄与する可能性があります。 1.6 を超える 1-84/7-84 比を維持することによって 7-84 PTH フラグメントの蓄積を制限すると、投与されるビタミン D 類似体の量が減少し、最終的に冠動脈石灰化の発生が減少するという仮説を立てています。 この仮説を調査するために、50 人の患者を 1, 25 ジヒドロキシビタミン D2 で前向きに治療することを提案します。この用量は、1-84/7-84 の比率を 1.6 以上に維持することによって、または既存のビタミンを使用して 150 ～ 350 pg/ml の無傷の PTH レベルを維持することによって決定されます。第二世代の PTH アッセイ。

4.0 仮説と目的

4.1 仮説 1: Scantibodies 1-84/7-84 PTH 比を 1 年間使用した新しい血液透析患者における二次性副甲状腺機能亢進症の臨床管理は、ビタミン D 投与の量を減らし、PTH 管理が行われた患者と比較して冠動脈石灰化の減少をもたらす。従来の第 2 世代 PTH アッセイによって達成されます。

4.1a 特定の目的 #1 特定の目的 #1 では、冠状動脈の石灰化の量と、ベースライン時および 2 つの治療群のいずれかに無作為に割り付けた後の 1 年間の治療後に、少なくとも 1 つの冠状動脈病変が 50% を超える管腔閉塞を有する患者の割合を比較します。

[グループ 1] グループ 1 に無作為に割り付けられた患者は、Bayer Centaur iPTH アッセイを使用して 150 ～ 300 ng/ml の血清 PTH レベルを達成することを目標とした 1alpha OH ビタミン D2 (Hectorol) の投与を受けます。

[グループ 2] グループ 2 に無作為に割り付けられた患者は、Scantibodies IRMA PTH アッセイを使用して、1.4-1.6 の範囲で 1-84/7-84 PTH フラグメントの比率を達成することを目標としたビタミン D 類似体の投与を受けます。 (ヘクロール)。

理論的根拠: 冠動脈石灰化は末期腎疾患 (ESRD) の頻繁な合併症であり、慢性血液透析患者の最大 80% が中等度から重度の血管石灰化を示すと最近推定されています 1。 2、真性糖尿病 3、カルシウム含有リン酸結合剤 4. 最近では、続発性副甲状腺機能亢進症を治療するためのビタミン D 類似体の使用の増加が、ESRD 患者の血管石灰化の主な原因であるとされています。

これらの臨床業務は、PTH のカルボキシ フラグメント (例えば、 7-84) 第 2 世代の PTH アッセイと交差反応します。 カルボキシ PTH フラグメントは不活性であるか、機能的なバイオインタクト PTH に拮抗するため (1-84)、臨床医はビタミン D 類似体を過剰量使用して PTH レベルを調節してきました。 さらに、カルボキシ PTH フラグメントが血管石灰化に直接寄与することを示唆する動物モデル研究があります 16.現在利用可能な第 2 世代 PTH アッセイが提供される不完全な情報を使用した臨床的意思決定は、過剰なビタミン D 投与とその後の冠動脈石灰化の加速につながることを提案します。 .

予想される結果: 第 2 世代の PTH アッセイを使用して PTH レベルを長期 (1 年) に管理すると、ビタミン D 類似体の総投与量が増加することが予想されます。 さらに、このビタミン D 投与量の増加は、1 年間の治療の終わりに冠状動脈石灰化の増加をもたらします。 逆に、Scantibodies 第 3 世代アッセイを使用して 1-84/7-84 PTH 比を 1.4-1.6 に維持すると、投与されるビタミン D 類似体の量が減少し、その後 1 年での冠動脈石灰化の量が減少します。