Fragmenty witaminy D i karboksy PTH w zwapnieniu naczyń wieńcowych

Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek są narażeni na zwiększone ryzyko zwapnienia naczyń i powikłań sercowo-naczyniowych. Na przykład dane z bazy danych USRDS pokazują, że 42% wszystkich zgonów wśród pacjentów przewlekle dializowanych ma podłoże sercowo-naczyniowe, a 22% tych zgonów jest spowodowanych zaburzeniami rytmu lub jawnym ostrym zawałem mięśnia sercowego. Chociaż liczne czynniki, w tym nadciśnienie, hiperlipidemia i cukrzyca, przyczyniają się zarówno do niewydolności nerek, jak i choroby wieńcowej, ostatnie badania wykazały, że pacjenci z przewlekłą chorobą nerek doświadczają przyspieszonego tempa zwapnienia naczyń wieńcowych. Zwapnienie przyśrodkowe zmniejsza podatność średnich i dużych tętnic elastycznych, takich jak aorta i tętnice szyjne wspólne. Uważa się, że wynikająca z tego utrata elastyczności przyczynia się do wysokiej częstości występowania nadciśnienia skurczowego i przerostu lewej komory (LVH) wśród pacjentów z ESRD 15.

Typ zwapnienia naczyniowego związany z cukrzycą i ESRD różni się histologicznie od zwapnienia występującego w blaszkach miażdżycowych. U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek lub cukrzycą złogi wapnia są koncentryczne i równomiernie rozmieszczone w środkowej warstwie ściany naczynia. Odkładanie się wapnia nie wymaga obecności zmian miażdżycowych i zachodzi przy braku rozrostu błony wewnętrznej. Naciek przydanki przez limfocyty T i aktywowane makrofagi prowadzi do ekspresji białka morfogenetycznego kości 2 (BMP-2) i osteopontyny (OPN) przez pericytowe miofibroblasty. U diabetyków ekspresja BMP-2 jest zwiększona przez jednoczesną regulację w górę dwóch czynników transkrypcyjnych związanych z BMP-2, Msx1 i Msx2 3. Wynikająca z tego transkrypcja genów BMP-2 prowadzi do mineralizacji macierzy nieendochondrialnej. Ekspresja OPN jest stałą cechą zwapnienia przyśrodkowego. 4. Osteopontyna lub „mostek kostny” jest wysoce fosforylowaną glikoproteiną, która wiąże receptory wapnia i integryny. Ekspresja osteopontyny może być stymulowana przez witaminę D i zwiększone stężenie fosforanów we krwi.

Co więcej, fizjologiczne stężenia 1, 25, dihydroksywitaminy D zwiększają odkładanie wapnia w hodowanych komórkach mięśni gładkich naczyń i są związane ze zmniejszoną ekspresją peptydu związanego z PTH (1-34 PTH), co sugeruje, że fragmenty amino PTH są zaangażowane nie tylko w regulację obrotu kostnego, ale także zapobiegają dystroficznemu zwapnieniu naczyń. Rzeczywiście, obserwacje te rodzą pytanie, czy fragmenty karboksylowe PTH mogą przyspieszać zwapnienie naczyń.

Ponieważ testy drugiej generacji PTH wykrywają zarówno fragmenty PTH 1-84, jak i 7-84, stosowanie analogów witaminy D w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc może prowadzić do nadmiernej supresji 1-84 i przewagi fragmentów karboksylowych PTH. Jak zaobserwowali Jono i in., nagromadzenie 7-84 może przyczynić się do nadmiernego zwapnienia naczyń. Stawiamy hipotezę, że ograniczenie akumulacji fragmentów PTH 7-84 poprzez utrzymanie stosunku 1-84/7-84 powyżej 1,6 zmniejszy ilość podawanych analogów witaminy D i ostatecznie ograniczy rozwój zwapnień wieńcowych. Aby zbadać tę hipotezę, proponujemy prospektywne leczenie 50 pacjentów 1,25-dihydroksywitaminą D2, przy czym dawki są ustalane poprzez utrzymywanie dawki 1-84/7-84 > 1,6 lub utrzymywanie nienaruszonego poziomu PTH między 150-350 pg/ml przy użyciu istniejących testy PTH drugiej generacji.

4.0 Hipoteza i cele

4.1 Hipoteza nr 1: Leczenie kliniczne wtórnej nadczynności przytarczyc u nowych pacjentów poddawanych hemodializie przy użyciu stosunku PTH Scantibodies 1-84/7-84 przez jeden rok zmniejszy ilość podawanej witaminy D, co spowoduje zmniejszenie zwapnienia w naczyniach wieńcowych w porównaniu z pacjentami, u których leczenie PTH jest dokonano za pomocą konwencjonalnego testu PTH drugiej generacji.

4.1a Cel szczegółowy nr 1 Cel szczegółowy nr 1 porówna ilość zwapnień w tętnicy wieńcowej i odsetek pacjentów z co najmniej jedną zmianą w tętnicy wieńcowej > 50% niedrożności światła na początku badania i po rocznej terapii po randomizacji do jednej z dwóch grup terapeutycznych.

[Grupa 1] Pacjenci przydzieleni losowo do grupy 1 otrzymają podawanie 1alfa OH witaminy D2 (Hectorol) ukierunkowane na osiągnięcie poziomów PTH w surowicy pomiędzy 150-300 ng/ml przy użyciu testu Bayer Centaur iPTH.

[Grupa 2] Pacjenci przydzieleni losowo do grupy 2 otrzymają analogi witaminy D ukierunkowane na osiągnięcie stosunku fragmentów PTH 1-84/7-84 w zakresie 1,4-1,6 przy użyciu testu Scantibodies IRMA PTH. (Hektorol).

Uzasadnienie: Zwapnienie naczyń wieńcowych jest częstym powikłaniem schyłkowej niewydolności nerek (ESRD), przy czym według ostatnich szacunków do 80% pacjentów przewlekle hemodializowanych wykazuje umiarkowane do ciężkiego zwapnienie naczyń. 2, cukrzyca 3 i substancje wiążące fosforany zawierające wapń 4. Niedawno zwiększone stosowanie analogów witaminy D w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc zostało uznane za główny czynnik przyczyniający się do zwapnienia naczyń u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.

Te praktyki kliniczne komplikuje obserwacja, że ​​karboksylowe fragmenty PTH (np. 7-84) reagują krzyżowo z testami PTH drugiej generacji. Ponieważ karboksylowe fragmenty PTH są albo obojętne, albo antagonizują funkcjonalny bio-nienaruszony PTH (1-84), klinicyści stosowali nadmierne dawki analogów witaminy D w celu regulacji poziomu PTH. Ponadto istnieją badania na modelach zwierzęcych, które sugerują, że karboksylowe fragmenty PTH bezpośrednio przyczyniają się do zwapnienia naczyń. 16. Proponujemy, aby podejmowanie decyzji klinicznych na podstawie niepełnych informacji dostarczonych przez obecnie dostępne testy PTH drugiej generacji prowadziło do nadmiernego podawania witaminy D i późniejszego przyspieszenia zwapnienia naczyń wieńcowych .

Oczekiwane wyniki: Przewidujemy, że przedłużone (1 rok) kontrolowanie stężenia PTH za pomocą testów drugiej generacji PTH doprowadzi do zwiększenia całkowitej podawanej dawki analogów witaminy D. Co więcej, to zwiększenie dawki witaminy D spowoduje zwiększone zwapnienie naczyń wieńcowych pod koniec jednego roku terapii. I odwrotnie, utrzymanie stosunku PTH 1-84/7-84 w zakresie 1,4-1,6 przy użyciu testu trzeciej generacji Scantibodies zmniejszy ilość podawanych analogów witaminy D, a następnie zmniejszy ilość zwapnień wieńcowych po roku.