Vitamin D und Carboxy-PTH-Fragmente bei Koronarverkalkung

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz haben ein erhöhtes Risiko für Gefäßverkalkung und kardiovaskuläre Komplikationen. Beispielsweise zeigen Daten aus der USRDS-Datenbank, dass 42 % aller Todesfälle bei chronischen Dialysepatienten kardiovaskulären Ursprungs sind, wobei 22 % dieser Todesfälle auf Arrhythmien oder einen offenkundigen akuten Myokardinfarkt zurückzuführen sind. Während zahlreiche Faktoren wie Bluthochdruck, Hyperlipidämie und Diabetes sowohl zu Nierenversagen als auch zu koronaren Erkrankungen beitragen, zeigen neuere Studien, dass Patienten mit CNE eine beschleunigte Koronarverkalkung erfahren. Die mediale Verkalkung verringert die Compliance mittlerer bis großer elastischer Arterien wie der Aorta und der gemeinsamen Halsschlagadern. Es wird angenommen, dass der daraus resultierende Elastizitätsverlust zur hohen Prävalenz von systolischer Hypertonie und linksventrikulärer Hypertrophie (LVH) bei Patienten mit ESRD 15 beiträgt.

Die Art der mit Diabetes und ESRD verbundenen Gefäßverkalkung unterscheidet sich histologisch von der in atherosklerotischen Plaques gefundenen. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung oder Diabetes sind die Kalziumablagerungen konzentrisch und gleichmäßig innerhalb der medialen Schicht der Gefäßwand verteilt. Die Ablagerung von Calcium erfordert nicht das Vorhandensein von atherosklerotischen Läsionen und tritt in Abwesenheit einer Intimahyperplasie auf. Die Infiltration der Adventia durch T-Zellen und aktivierte Makrophagen führt zur Expression von Bone Morphogenetic Protein 2 (BMP-2) und Osteopontin (OPN) durch perizytische Myofibroblasten. Bei Diabetikern wird die BMP-2-Expression durch die gleichzeitige Hochregulierung von zwei BMP-2-assoziierten Transkriptionsfaktoren Msx1 und Msx2 verstärkt 3. Die resultierende Transkription von BMP-2-Genen führt zu einer Mineralisierung der nicht-endochondrialen Matrix. Die Expression von OPN ist ein konsistentes Merkmal der medialen Verkalkung 4. Osteopontin oder „Knochenbrücke“ ist ein stark phosphoryliertes Glykoprotein, das Calcium- und Integrinrezeptoren bindet. Die Expression von Osteopontin kann durch Vitamin D und erhöhte zirkulierende Phosphatspiegel stimuliert werden.

Darüber hinaus erhöhen physiologische Konzentrationen von 1, 25, Dihydroxyvitamin D die Calciumablagerung in kultivierten glatten Gefäßmuskelzellen und sind mit einer verringerten Expression von PTH-verwandten Peptiden (1-34 PTH) verbunden, was darauf hindeutet, dass Amino-PTH-Fragmente nicht nur an der Regulierung des Knochenumsatzes beteiligt sind, sondern wirken auch dystrophischen Gefäßverkalkungen vorbeugend. Tatsächlich werfen diese Beobachtungen die Frage auf, ob Carboxy-PTH-Fragmente die Gefäßverkalkung beschleunigen können.

Da PTH-Assays der zweiten Generation sowohl 1-84- als auch 7-84-PTH-Fragmente nachweisen, könnte die Verwendung von Vitamin-D-Analoga zur Behandlung von sekundärem Hyperparathyreoidismus zu einer übermäßigen Unterdrückung von 1-84 und einem Überwiegen von Carboxy-PTH-Fragmenten führen. Wie von Jono et al. beobachtet, könnte die Akkumulation von 7-84 zu einer übermäßigen Gefäßverkalkung beitragen. Wir nehmen an, dass die Begrenzung der Akkumulation von 7-84 PTH-Fragmenten durch Aufrechterhaltung eines 1-84/7-84-Verhältnisses über 1,6 die Menge an verabreichten Vitamin-D-Analoga verringert und letztendlich die Entwicklung von Koronarverkalkung verringert. Um diese Hypothese zu untersuchen, schlagen wir vor, 50 Patienten prospektiv mit 1,25 Dihydroxyvitamin D2 zu behandeln, wobei die Dosen durch Aufrechterhaltung eines 1-84/7-84-Verhältnisses > 1,6 oder durch Aufrechterhaltung intakter PTH-Spiegel zwischen 150-350 pg/ml unter Verwendung bestehender bestimmt werden PTH-Assays der zweiten Generation.

4.0 Hypothese & Ziele

4.1 Hypothese Nr. 1: Die klinische Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus bei neuen Hämodialysepatienten unter Verwendung des Scantibodies 1-84/7-84 PTH-Verhältnisses für ein Jahr wird die Menge der Vitamin-D-Verabreichung reduzieren, was zu einer verringerten Koronarverkalkung im Vergleich zu Patienten führt, bei denen eine PTH-Behandlung erfolgt erreicht durch einen herkömmlichen PTH-Assay der zweiten Generation.

4.1a Spezifisches Ziel Nr. 1 Spezifisches Ziel Nr. 1 vergleicht die Menge der Koronarverkalkung und den Prozentsatz der Patienten mit mindestens einer Koronarläsion > 50 % luminaler Obstruktion zu Studienbeginn und nach einjähriger Therapie nach Randomisierung in eine von zwei Behandlungsgruppen.

[Gruppe 1] Patienten, die in Gruppe 1 randomisiert wurden, erhalten die Verabreichung von 1alpha-OH-Vitamin D2 (Hectorol), um unter Verwendung eines Bayer Centaur iPTH-Assays Serum-PTH-Spiegel zwischen 150-300 ng/ml zu erreichen.

[Gruppe 2] Patienten, die in Gruppe 2 randomisiert wurden, erhalten die gezielte Verabreichung von Vitamin-D-Analoga, um ein Verhältnis von 1-84/7-84 PTH-Fragmenten zwischen Bereichen von 1,4-1,6 unter Verwendung des Scantibodies IRMA PTH-Assays zu erreichen. (Hektorol).

Begründung: Koronarverkalkung ist eine häufige Komplikation der terminalen Niereninsuffizienz (ESRD), wobei jüngsten Schätzungen zufolge bis zu 80 % der Patienten mit chronischer Hämodialyse eine mittelschwere bis schwere Gefäßverkalkung aufweisen 1. Zahlreiche klinische Faktoren wurden mit der Entwicklung von Arterienverkalkung, einschließlich Hyperphosphatämie, in Verbindung gebracht 2, Diabetes mellitus 3 und kalziumhaltige Phosphatbinder 4. In jüngerer Zeit wurde die zunehmende Verwendung von Vitamin-D-Analoga zur Behandlung von sekundärem Hyperparathyreoidismus als ein wesentlicher Faktor für die Gefäßverkalkung bei ESRD-Patienten angesehen.

Diese klinischen Praktiken werden durch die Beobachtung erschwert, dass Carboxyfragmente von PTH (z. 7-84) kreuzreagieren mit PTH-Assays der zweiten Generation. Da Carboxy-PTH-Fragmente entweder inert sind oder funktionelles biointaktes PTH (1-84) antagonisieren, haben Kliniker übermäßige Dosen von Vitamin-D-Analoga verwendet, um die PTH-Spiegel zu regulieren. Darüber hinaus gibt es Tiermodellstudien, die darauf hindeuten, dass Carboxy-PTH-Fragmente direkt zur Gefäßverkalkung beitragen 16. Wir schlagen vor, dass die klinische Entscheidungsfindung unter Verwendung der unvollständigen Informationen, die die derzeit verfügbaren PTH-Assays der zweiten Generation liefern, zu einer übermäßigen Vitamin-D-Verabreichung und einer anschließenden Beschleunigung der Koronarverkalkung führt .

Erwartete Ergebnisse: Wir gehen davon aus, dass eine längere (1 Jahr) Kontrolle der PTH-Spiegel unter Verwendung einer zweiten Generation von PTH-Assays zu einer Erhöhung der verabreichten Gesamtdosis von Vitamin-D-Analoga führen wird. Darüber hinaus führt diese Erhöhung der Vitamin-D-Verabreichung zu einer erhöhten Koronarverkalkung am Ende einer einjährigen Therapie. Umgekehrt wird die Aufrechterhaltung eines 1-84/7-84 PTH-Verhältnisses zwischen 1,4-1,6 unter Verwendung des Scantibodies-Tests der dritten Generation die Menge der verabreichten Vitamin-D-Analoga und anschließend die Menge der Koronarverkalkung nach einem Jahr reduzieren.