D-vitamiini- ja karboksi-PTH-fragmentit sepelvaltimon kalkkeutumisessa

Kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on lisääntynyt verisuonten kalkkeutumisen ja sydän- ja verisuonikomplikaatioiden riski. Esimerkiksi USRDS-tietokannan tiedot osoittavat, että 42 % kaikista kroonisen dialyysipotilaiden kuolemista johtuu sydän- ja verisuonisairauksista, ja 22 % näistä kuolemista johtuu rytmihäiriöistä tai ilmeisestä akuutista sydäninfarktista. Vaikka monet tekijät, mukaan lukien verenpainetauti, hyperlipidemia ja diabetes, vaikuttavat sekä munuaisten vajaatoimintaan että sepelvaltimotautiin, viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla on nopeutunut sepelvaltimon kalkkiutuminen. Mediaaalinen kalkkeutuminen vähentää keskisuurten ja suurten elastisten valtimoiden, kuten aortan ja kaulavaltimon, mukautumista. Tästä johtuvan elastisuuden menetyksen uskotaan myötävaikuttavan systolisen hypertension ja vasemman kammion hypertrofian (LVH) yleisyyteen potilailla, joilla on ESRD 15.

Diabetekseen ja ESRD:hen liittyvä verisuonten kalkkeutumisen tyyppi on histologisesti erilainen kuin ateroskleroottisissa plakeissa. CKD- tai diabetespotilailla kalsiumkertymät ovat samankeskisiä ja jakautuvat tasaisesti verisuonen seinämän mediaalisessa kerroksessa. Kalsiumin kerääntyminen ei vaadi ateroskleroottisten leesioiden läsnäoloa, ja se tapahtuu ilman sisäkalvon liikakasvua. T-solujen ja aktivoituneiden makrofagien tunkeutuminen adventiaan johtaa luun morfogeneettisen proteiinin 2 (BMP-2) ja osteopontiinin (OPN) ilmentymiseen perisyyttisten myofibroblastien toimesta. Diabeetikot tehostavat BMP-2:n ilmentymistä kahden BMP-2:een liittyvän transkriptiotekijän Msx1 ja Msx2 3 samanaikaisen säätelyn myötä. Tuloksena oleva BMP-2-geenien transkriptio johtaa ei-endokondriaalisen matriisin mineralisaatioon. OPN:n ilmentyminen on johdonmukainen mediaalisen kalkkeutumisen piirre. 4. Osteopontiini eli "luun silta" on voimakkaasti fosforyloitu glykoproteiini, joka sitoo kalsium- ja integriinireseptoreja. Osteopontiinin ilmentymistä voidaan stimuloida D-vitamiinilla ja lisääntyneillä verenkierron fosfaattitasoilla.

Lisäksi fysiologiset pitoisuudet 1, 25 dihydroksi-D-vitamiini lisää kalsiumin kertymistä viljellyissä verisuonten sileissä lihassoluissa ja se liittyy PTH:hen liittyvän peptidin (1-34 PTH) vähentyneeseen ilmentymiseen, mikä viittaa siihen, että amino-PTH-fragmentit eivät ole mukana vain luun vaihtuvuuden säätelyssä, mutta myös estämään dystrofista verisuonten kalkkeutumista. Itse asiassa nämä havainnot herättävät kysymyksen siitä, voivatko karboksi-PTH-fragmentit nopeuttaa verisuonten kalkkeutumista.

Koska toisen sukupolven PTH-määritykset havaitsevat sekä 1-84- että 7-84-PTH-fragmentteja, D-vitamiinianalogien käyttö sekundaarisen hyperparatyreoosin hoidossa voi johtaa 1-84:n liialliseen suppressioon ja karboksi-PTH-fragmenttien vallitsevaan määrään. Kuten Jono et.al ovat havainneet, 7-84:n kerääntyminen voi myötävaikuttaa liialliseen verisuonten kalkkeutumiseen. Oletamme, että 7-84 PTH-fragmenttien kertymisen rajoittaminen pitämällä suhde 1-84/7-84 yli 1,6:ssa vähentää annettujen D-vitamiinianalogien määrää ja viime kädessä vähentää sepelvaltimon kalkkeutumisen kehittymistä. Tämän hypoteesin tutkimiseksi ehdotamme 50 potilaan prospektiivista hoitoa 1,25 dihydroksi-D2-vitamiinilla, jolloin annokset määritetään pitämällä 1-84/7-84 suhde > 1,6 tai pitämällä koskematon PTH-taso välillä 150-350 pg/ml käyttämällä olemassa olevia. toisen sukupolven PTH-määritykset.

4.0 Hypoteesi ja tavoitteet

4.1 Hypoteesi #1: Sekundaarisen hyperparatyreoosin kliininen hoito uusilla hemodialyysipotilailla käyttämällä Scantibodies 1-84/7-84 PTH-suhdetta yhden vuoden ajan vähentää D-vitamiinin antamisen määrää, mikä johtaa vähentyneeseen sepelvaltimon kalkkiutumiseen verrattuna potilaisiin, joilla PTH-hoitoa on saavutetaan tavanomaisella, toisen sukupolven PTH-määrityksellä.

4.1a Erityistavoite nro 1 Erityistavoitteessa 1 verrataan sepelvaltimon kalkkeutumisen määrää ja niiden potilaiden prosenttiosuutta, joilla on vähintään yksi sepelvaltimon leesio > 50 % luminaalinen tukkeuma lähtötilanteessa ja vuoden hoidon jälkeen satunnaistamisen jälkeen toiseen kahdesta hoitoryhmästä.

[Ryhmä 1] Potilaille, jotka on satunnaistettu ryhmään 1, annetaan 1-alfa-OH-vitamiinia D2 (Hectorol), jonka tavoitteena on saavuttaa seerumin PTH-tasot välillä 150-300 ng/ml käyttämällä Bayer Centaur iPTH -määritystä.

[Ryhmä 2] Potilaille, jotka on satunnaistettu ryhmään 2, annetaan D-vitamiinianalogeja, joiden tavoitteena on saavuttaa 1-84/7-84 PTH-fragmenttien suhde välillä 1,4-1,6 käyttämällä Scantibodies IRMA PTH -määritystä. (Hectorol).

Perustelut: Sepelvaltimon kalkkeutuminen on yleinen loppuvaiheen munuaissairauden (ESRD) komplikaatio. Viimeaikaisten arvioiden mukaan jopa 80 %:lla kroonisesta hemodialyysipotilaista on keskivaikea tai vaikea verisuonten kalkkeutuminen. 2, diabetes mellitus 3 ja kalsiumia sisältäviä fosfaattia sitovia aineita 4. Viime aikoina D-vitamiinianalogien lisääntynyt käyttö sekundaarisen lisäkilpirauhasen liikatoiminnan hoidossa on katsottu olevan merkittävä tekijä verisuonten kalkkeutumiseen ESRD-potilaiden keskuudessa.

Näitä kliinisiä käytäntöjä mutkistaa se havainto, että PTH:n karboksifragmentit (esim. 7-84) ristireagoi toisen sukupolven PTH-määritysten kanssa. Koska karboksi-PTH-fragmentit ovat joko inerttejä tai antagonisoivat toiminnallista bio-intaktia PTH:ta (1-84), lääkärit ovat käyttäneet liiallisia annoksia D-vitamiinianalogeja säätelemään PTH-tasoja. Lisäksi on olemassa eläinmallitutkimuksia, jotka viittaavat siihen, että karboksi-PTH-fragmentit vaikuttavat suoraan verisuonten kalkkeutumiseen. 16. Ehdotamme, että kliininen päätöksenteko käyttämällä tällä hetkellä saatavilla olevien toisen sukupolven PTH-määritysten epätäydellisiä tietoja johtaa liialliseen D-vitamiinin antoon ja sitä seuraavaan sepelvaltimon kalkkeutumisen kiihtymiseen. .

Odotetut tulokset: Odotamme, että PTH-tasojen pitkäaikainen (1 vuosi) hallinta toisen sukupolven PTH-määrityksillä johtaa D-vitamiinianalogien kokonaisannoksen kasvuun. Lisäksi tämä D-vitamiinin antamisen lisääntyminen johtaa lisääntyneeseen sepelvaltimoiden kalkkeutumiseen vuoden hoidon lopussa. Päinvastoin, 1-84/7-84 PTH-suhteen ylläpitäminen välillä 1,4-1,6 Scantibodies-kolmannen sukupolven määrityksellä vähentää annettavien D-vitamiinianalogien määrää ja sen jälkeen sepelvaltimon kalkkeutumisen määrää yhden vuoden kuluttua.