당뇨병(DM) 환자의 동맥 경화 및 혈소판 기능에 알리스키렌이 미치는 영향

배경:

진성 당뇨병(DM) 환자는 죽상혈전증 사건의 위험이 증가합니다.

혈소판은 죽상동맥경화증의 병인 및 급성 혈전성 사건의 발생 모두에서 심혈관 질환에서 중요한 역할을 합니다. 관상 동맥 심장 질환에서 이들의 중요성은 이러한 장애에서 항혈소판제의 이점에 의해 간접적으로 확인됩니다. 혈소판 부착, 응집 및 활성화는 DM 환자에서 비정상입니다. DM 환자의 혈소판 신호 이상과 관련이 있는 것으로 밝혀진 몇 가지 요인에는 반응성 산소종의 증가, 칼슘 동원의 변화, 단백질 티로신 인산화 증가 등이 포함됩니다.

대동맥 맥파 속도(PWV)를 측정하여 비침습적으로 평가하는 동맥 경화는 조기 사망에 대한 강력하고 독립적인 위험 요소로 간주됩니다. 증가된 동맥 경직은 초기 맥파 반사를 유발하여 수축기 혈압을 증가시키고 확장기 혈압을 감소시킬 수 있습니다. 이는 차례로 심근 산소 요구량을 증가시키고 박출률을 감소시키며 좌심실 작업 부하를 증가시킵니다. PWV는 아마도 나이, 혈압, 지질 프로필 및 포도당 수준을 포함한 많은 요인의 영향을 받는 혈관 구조 및 기능의 통합 지표를 나타냅니다. 모든 수준의 수축기 혈압에서 대동맥 PWV는 비당뇨병 환자에 비해 당뇨병 환자에서 증가하는 것으로 밝혀졌습니다.

Aliskiren은 고혈압 치료를 위해 도입된 최초의 직접적인 레닌 억제제입니다. 알리스키렌은 레닌의 활성 부위에 결합하여 속도 제한 단계에서 레닌-안지오텐신-알도스테론(RAAS) 시스템의 활성화를 억제합니다. 알리스키렌은 안지오텐시노겐이 안지오텐신 I(AI)로 전환되는 것을 억제합니다. 이 직접 억제는 ACE 억제제 또는 ARB의 간접 차단보다 더 효율적일 수 있습니다.

혈압 강하 효과를 제외하고 알리스키렌은 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)보다 더 높은 정도로 신장 혈류를 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다. 또한 프로레닌/레닌((프로)레닌) 수용체의 활성 부위를 차단하여 국소 안지오텐신 II(AII) 생성을 감소시킵니다. ACE 억제제 또는 ARB와 같은 레닌 억제제는 (프로)레닌 수용체를 활성화시키는 레닌 농도를 증가시킵니다. 레닌 수용체는 신장, 혈관 및 심장에서 발견되었습니다. 이러한 수용체에 대한 레닌의 결합은 레닌의 촉매 효과를 증가시키고 아마도 잠재적으로 병원성인 미토겐 활성화 단백질 키나아제 경로를 활성화합니다. 그것은 섬유화 경로와 TGF-베타와 같은 분자의 발현을 증가시켜 조직 손상 효과가 있습니다.

최근 연구에서 알리스키렌은 레닌 및 프로레닌 수용체 모두에 결합하고 안정성을 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다. 이러한 증가는 프로레닌을 레닌으로 검출할 수 있지만 AII 생성을 유발하지는 않을 것입니다. 알리스키렌은 순환하는 면역 반응성 레닌의 양을 증가시키지만 PRA를 감소시킵니다.

Uresin Y 등은 당뇨병과 고혈압 환자에서 알리스키렌의 효능과 안전성을 라미프릴의 효능과 안전성과 비교했습니다. 알리스키렌은 라미프릴보다 수축기 혈압(SBP)을 낮추는 데 더 효과적인 것으로 나타났고, 이완기 혈압(DBP)을 낮추는 데도 손색이 없는 것으로 나타났다. ramipril과 병용했을 때, aliskiren은 SBP와 DBP 모두에서 상당한 추가 감소를 보였습니다. 동일한 연구에서 혈장 레닌 농도(PRC)는 각각의 단일 요법에서 유의미하게 증가했으며, 병합했을 때 PRC는 각각 단독 요법의 효과를 합친 것보다 더 큰 수준으로 증가했습니다. PRC의 반응성 증가는 라미프릴 그룹에서 수반되는 혈장 레닌 활성(PRA)의 증가와 관련이 있었으며, 이러한 효과는 알리스키렌과 병용했을 때 억제되었습니다.

다른 최근 연구에서도 알리스키렌과 라미프릴의 효능과 안전성을 비교하거나 발사르탄 치료에 추가했을 때 유사한 결과가 나타났습니다. 알리스키렌의 안전성은 노인 환자(65세 이상)에서도 평가되었으며 혈압을 효과적으로 낮추고 이 환자 하위 그룹에서 내약성이 우수한 것으로 나타났습니다.

당뇨병 환자에서 RAAS의 억제는 혈압 강하 효과와는 별개로 몇 가지 유익한 효과를 가져오는 것으로 알려져 있습니다. 알부민 배설 감소, 신장 질환 진행 방지 및 심장 보호 효과 가능. Valsartan은 또한 혈압 강하 효과와 독립적으로 당뇨병 환자의 PWV를 감소시켜 동맥경화를 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다. 이러한 효과 중 몇 가지는 이미 알리스키렌을 사용하여 평가되었습니다. 예를 들어 Nussberger J at al은 생쥐의 죽상동맥경화증 및 플라크 안정화에 대한 알리스키렌의 효과를 아테놀롤, 암로디핀 및 이르베사르탄과 비교하여 평가했습니다. 그들은 모두 비슷한 혈압 강하 효과를 보였지만, 알리스키렌과 이르베사르탄은 플라크 표현형(평활근 세포 함량, 섬유질 덮개, 지질 코어, 내측 변성 및 대식세포 함량 포함)에 유익한 효과가 있는 반면, 암로디핀과 아테놀롤은 그렇지 않다는 것을 발견했습니다. Lu Het al. LDL 수용체 결핍 마우스에서 죽상동맥경화증에 대한 알리스키렌의 효과를 평가했습니다. 그들은 알리스키렌을 투여한 쥐의 대동맥 뿌리와 대동맥궁에서 죽상경화반 크기가 상당히 감소한 것을 발견했습니다. 알리스키렌은 쥐의 고혈압 당뇨병성 신장 손상 모델에서 혈압을 낮추고 알부민뇨를 예방하며 (프로)레닌 수용체의 신장 유전자 발현을 억제하는 것으로 밝혀졌습니다. 그것은 또한 프로레닌을 억제하는 잠재력을 보여주었다. DM 환자에서 알리스키렌과 로자탄의 조합을 사용할 때, 알리스키렌은 혈압 강하 효과와 독립적인 신장 보호 효과를 나타냈습니다. 동맥 경화에 대한 알리스키렌의 효과는 아직 평가되지 않았습니다.

여러 연구에서 혈소판 기능 및 지혈에 대한 RAAS 시스템 억제제의 효과를 평가했습니다. 예를 들어 페린도프릴은 항혈소판 및 프로피브린 용해 효과가 있는 것으로 밝혀졌으며 텔미사르탄은 항응고 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다. 페린도프릴은 또한 혈소판 응집과 아드레날린 유도 혈소판 응집을 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다.

알리스키렌이 혈소판 활동에 미치는 영향은 명확하지 않습니다. 체외 연구에서 혈소판 활성의 바이오마커는 알리스키렌에 의해 변경되지 않았습니다(안티트롬빈-III 활성의 중간 증가 제외). 고용량(치료 범위 초과)에서는 혈소판 활성화 및 항혈소판 효과 모두에서 다양한 효과가 나타났습니다.

목적:

연구의 목적은 RAAS 시스템의 속도 제한 단계를 억제하는 알리스키렌이 DM 환자의 동맥 경직, 염증 및 혈소판 기능에 미치는 영향을 평가하는 것입니다.

행동 양식:

연구 설계:

이 연구는 전향적, 교차, 무작위 시험이 될 것입니다. 포함 및 제외 기준을 충족하는 모든 환자는 짧은 스크리닝 기간 후에 알리스키렌 또는 로자탄으로 치료됩니다. 2주의 세척 기간 후 두 그룹 간에 교차가 이루어집니다. Aliskiren은 하루 150mg의 예비 용량으로 투여되며, 2주 후 후속 투여량은 하루 300mg으로 증가합니다. Losartan은 1일 50mg의 예비 용량으로 제공되며 2주 후 후속 용량은 1일 100mg으로 증가합니다. 각 치료 시작 2주 후에 칼륨 및 크레아티닌 수치를 평가할 것입니다. 후속 조치는 Assaf Harofeh Medical Center의 R&D 부서에서 0, 3, 6개월 및 휴약 기간 이후에 실시됩니다. 방문할 때마다 환자의 혈압은 24회 보행 혈압 모니터링으로 평가됩니다. 헤모글로빈 수치, 전해질, 신장 및 간 기능, 총 콜레스테롤, 고밀도 지단백-콜레스테롤(HDL-콜레스테롤), 트리글리세리드(TG), 산화 저밀도 지단백(ox-LDL) 및 hs- CRP. LDL-콜레스테롤이 계산됩니다. PRA는 생성된 AI, PRC의 방사면역측정법으로 측정할 것이며 혈장 알도스테론은 면역화학발광법으로 측정할 것입니다. 또한 NO와 isoprostane은 산화 스트레스에 대한 지표로 측정됩니다. 혈소판 기능 및 동맥 경직도를 평가합니다. 환자의 투약 요법은 연구 기간 내내 변경되지 않습니다.

혈소판 기능 테스트 원뿔 및 혈소판 분석기 구연산 혈액 200µL를 폴리스티렌 웰에 넣고 2분 동안 회전하는 원추형 디스크를 사용하여 1300초-1의 전단 속도를 적용합니다. 우물은 May-Gruenwald 염색으로 세척되고 염색됩니다. 혈소판 부착은 이미지 분석 시스템( 갈라이).

아스피린 반응 분석 3.6µl 아라키돈산과 0.2ml 혈액을 마이크로 튜브(2ml)에 첨가합니다(최종 아라키돈산 농도 0.275mM). 튜브는 1분 동안 10rpm으로 튜브 믹서에서 회전됩니다. 130µl를 웰에 넣고 콘 및 혈소판 분석기로 테스트합니다.

Clopidogrel Response Assay 5µl ADP와 0.2ml 혈액을 마이크로 튜브(2ml)에 첨가합니다(최종 ADP 농도 1.25µM). 튜브는 1분 동안 10rpm으로 튜브 믹서에서 회전됩니다. 130µl를 웰에 넣고 콘 및 혈소판 분석기로 테스트합니다. (Varon D et al 1997) 동맥 경화 동맥 경화의 평가는 상업적으로 이용 가능한 SphygmoCor 시스템(AtCor Medical LTD, 호주)을 사용하여 비침습적 기술로 수행됩니다. 모든 측정은 오전 6시 30분에서 8시 30분 사이에 환자가 25۫ C의 실내 온도에서 누운 자세로 있는 동안 수행됩니다. 하룻밤 금식(8-10시간) 후 및 짧은 휴식 후. 말초 압력 파형은 고충실도 마이크로마노미터로 압평 안압계를 사용하여 손목의 요골 동맥에서 기록됩니다. 순차적 파형이 기록될 때 검증된 16-18 일반화된 전달 함수가 적용되어 해당 중앙 압력 파형을 생성합니다. 통합 시스템 소프트웨어는 평균 요골 동맥 파형을 계산하고 이전에 검증된 일반화된 전달 함수를 사용하여 해당 중심 대동맥압 파형을 도출하는 데 사용됩니다. 이 데이터로부터 동맥 경화 지수를 얻을 수 있습니다. 중심 동맥압의 증가는 중심압 파형의 첫 번째와 두 번째 수축기 피크 사이의 차이이며, 중심 증가 지수(AIx)는 맥압의 백분율로 표현되는 증가입니다.

이 기술은 사용하기 쉽고 비침습적이며 간단하고 신속하며(테스트당 15분) 반복 가능합니다.