Effetto di Aliskiren sulla rigidità arteriosa e sulla funzione piastrinica nei pazienti con diabete mellito (DM)

Sfondo:

I pazienti con diabete mellito (DM) hanno un aumentato rischio di eventi aterotrombotici.

Le piastrine svolgono un ruolo importante nelle malattie cardiovascolari sia nella patogenesi dell'aterosclerosi che nello sviluppo di eventi trombotici acuti. La loro importanza nella malattia coronarica è indirettamente confermata dal beneficio degli agenti antipiastrinici in questi disturbi. L'adesione, l'aggregazione e l'attivazione piastrinica sono anormali nei pazienti con DM. Diversi fattori sono stati trovati associati alle anomalie nella segnalazione piastrinica nei pazienti con diabete mellito, inclusi livelli aumentati di specie reattive dell'ossigeno, mobilizzazione alterata del calcio e aumento della fosforilazione della tirosina proteica.

La rigidità arteriosa, valutata in modo non invasivo misurando la velocità dell'onda del polso aortico (PWV), è considerata un fattore di rischio potente e indipendente per la mortalità precoce. L'aumento della rigidità arteriosa può portare a una riflessione precoce dell'onda del polso che causa un aumento della pressione arteriosa sistolica e una diminuzione della pressione arteriosa diastolica. Questo a sua volta aumenta la richiesta miocardica di ossigeno, riduce la frazione di eiezione e aumenta il carico di lavoro del ventricolo sinistro. Il PWV rappresenta probabilmente un indice integrato della struttura e della funzione vascolare, essendo influenzato da molti fattori tra cui l'età, la pressione sanguigna, il profilo lipidico e i livelli di glucosio. Per qualsiasi livello di pressione arteriosa sistolica, la PWV aortica risulta essere aumentata nei pazienti diabetici rispetto ai pazienti non diabetici.

Aliskiren è il primo inibitore diretto della renina introdotto per il trattamento dell'ipertensione. Aliskiren si lega al sito attivo della renina, inibendo l'attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) nella fase di limitazione della velocità. Aliskiren inibisce la conversione dell'angiotensinogeno in angiotensina I (AI). Questa inibizione diretta può essere più efficace del blocco indiretto degli ACE-inibitori o degli ARB.

Fatta eccezione per il suo effetto di riduzione della pressione arteriosa, è stato riscontrato che aliskiren aumenta il flusso sanguigno renale a un livello superiore rispetto a quello riscontrato per gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) o per i bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB). Inoltre, blocca il sito attivo dei recettori prorenina/renina ((pro)renina) riducendo la generazione locale di angiotensina II (AII). Gli inibitori della renina, come gli ACE-inibitori o ARB, aumentano la concentrazione di renina che attiva i recettori (pro)renina. I recettori della renina sono stati trovati nei reni, nei vasi sanguigni e nel cuore. Il legame della renina a questi recettori aumenta il suo effetto catalitico e probabilmente attiva una via della protein chinasi attivata dal mitogeno potenzialmente patogena. Ha un effetto dannoso sui tessuti aumentando le vie frofibrotiche e l'espressione di molecole come il TGF-beta.

In uno studio recente è stato scoperto che aliskiren si lega sia ai recettori della renina che della prorenina e ne aumenta la stabilità, questo aumento probabilmente non sta causando la generazione di AII sebbene consenta il rilevamento della prorenina come renina. Aliskiren aumenta la quantità di renina immunoreattiva circolante ma diminuisce il PRA.

Uresin Y et al hanno confrontato l'efficacia e la sicurezza di aliskiren con quella di ramipril nei pazienti con diabete e ipertensione. Aliskiren è risultato essere più efficace nell'abbassare la pressione arteriosa sistolica (SBP) rispetto a ramipril e non ha mostrato alcuna inferiorità nel ridurre la pressione arteriosa diastolica (DBP). Quando utilizzato in combinazione con ramipril, aliskiren ha mostrato un'ulteriore significativa riduzione sia della PAS che della PAD. Nello stesso studio, la concentrazione plasmatica di renina (PRC) è aumentata significativamente con ciascuna monoterapia e, quando combinata, la PRC è aumentata a un livello maggiore rispetto alla somma degli effetti di ciascuna singola terapia. L'aumento reattivo della PRC è stato associato a un concomitante aumento dell'attività della renina plasmatica (PRA) nel gruppo ramipril, un effetto che è stato soppresso quando combinato con aliskiren.

Altri studi recenti hanno trovato risultati simili confrontando l'efficacia e la sicurezza di aliskiren e ramipril o aggiungendolo al trattamento con valsartan. La sicurezza di aliskiren è stata valutata anche nei pazienti anziani (sopra i 65 anni) ed è stato riscontrato che riduce efficacemente la pressione arteriosa ed è ben tollerato in questo sottogruppo di pazienti.

È noto che l'inibizione del RAAS nei pazienti diabetici determina diversi effetti benefici, indipendentemente dal loro effetto di riduzione della pressione arteriosa; Riduzione dell'escrezione di albumina, prevenzione della progressione della malattia renale e possibile effetto cardioprotettivo. È stato inoltre riscontrato che il valsartan riduce la PWV, e quindi la rigidità arteriosa, nei pazienti diabetici, indipendentemente dal suo effetto di riduzione della pressione arteriosa. Molti di questi effetti erano già stati valutati utilizzando aliskiren, ad esempio: Nussberger J et al hanno valutato l'effetto di aliskiren sull'aterosclerosi e sulla stabilizzazione della placca nei topi, confrontandolo con atenololo, amlodipina e irbesartan. Hanno scoperto che sebbene tutti avessero un effetto ipotensivo simile, aliskiren e irbesartan avevano un effetto benefico sul fenotipo della placca (compreso il contenuto di cellule muscolari lisce, il cappuccio fibroso, il nucleo lipidico, la degenerazione mediale e il contenuto di macrofagi) mentre l'amlodipina e l'atenololo no. LuH et al. valutato l'effetto di aliskiren sull'aterosclerosi nei topi carenti del recettore LDL. Hanno trovato una significativa riduzione delle dimensioni della placca aterosclerotica nella radice e nell'arco aortico nei topi trattati con aliskiren. È stato scoperto che l'aliskiren riduce la pressione arteriosa, previene l'albuminuria e sopprime l'espressione genica renale dei recettori della (pro)renina in un modello di danno renale diabetico ipertensivo nei ratti. Ha anche mostrato un potenziale per inibire la prorenina. Quando si utilizza la combinazione di aliskiren e losartan in pazienti con diabete mellito, aliskiren ha rivelato un effetto reno-protettivo indipendente dal suo effetto di riduzione della pressione arteriosa. L'effetto di aliskiren sulla rigidità arteriosa deve ancora essere valutato.

Diversi studi hanno valutato l'effetto degli inibitori del sistema RAAS sulla funzione piastrinica e sull'emostasi, ad esempio è stato riscontrato che il perindopril ha effetti antipiastrinici e profibrinolitici e che il telmisartan ha un effetto anticoagulante. È stato inoltre riscontrato che il perindopril riduce l'aggregazione piastrinica e l'aggregazione piastrinica indotta dall'adrenalina.

L'effetto di aliskiren sull'attività piastrinica non è chiaro. In uno studio in vitro, i biomarcatori dell'attività piastrinica non sono stati alterati da aliskiren (ad eccezione di un moderato aumento dell'attività dell'antitrombina-III). A dosi più elevate (superando il suo range terapeutico) ha avuto un effetto divergente - sia effetti di attivazione piastrinica che effetti antipiastrinici

Scopo:

Lo scopo dello studio è valutare l'effetto di aliskiren, che inibisce la fase di limitazione della velocità del sistema RAAS, sulla rigidità arteriosa, l'infiammazione e la funzione piastrinica nei pazienti con DM.

Metodi:

Disegno dello studio:

Lo studio sarà uno studio prospettico, incrociato, randomizzato. Tutti i pazienti che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione, dopo un breve periodo di screening, saranno trattati con aliskiren o losartan. Dopo un periodo di sospensione di 2 settimane verrà effettuato un incrocio tra i due gruppi. Aliskiren verrà somministrato in un dosaggio preliminare di 150 mg al giorno, dopo un follow-up di due settimane il dosaggio sarà aumentato a 300 mg al giorno. Losartan verrà somministrato in un dosaggio preliminare di 50 mg al giorno e dopo un follow-up di due settimane il dosaggio verrà aumentato a 100 mg al giorno. Due settimane dopo l'inizio di ogni trattamento saranno valutati i livelli di potassio e creatinina. Il follow-up sarà condotto nell'unità di ricerca e sviluppo nel centro medico di Assaf Harofeh a 0, 3 e 6 mesi e dopo il periodo di wash out. Ad ogni visita, la pressione arteriosa dei pazienti verrà valutata mediante 24 monitoraggi ambulatoriali della pressione arteriosa. Il sangue verrà prelevato (10 cc) per i livelli di emoglobina, elettroliti, funzionalità renale ed epatica, colesterolo totale, lipoproteine-colesterolo ad alta densità (colesterolo HDL), trigliceridi (TG), lipoproteine ​​a bassa densità ossidate (ox-LDL) e hs- PCR. Verrà calcolato il colesterolo LDL. Il PRA sarà misurato mediante dosaggio radioimmunologico di AI generato, PRC e l'aldosterone plasmatico sarà misurato mediante immunochemiluminescenza. Inoltre NO e isoprostano saranno misurati come indice dello stress ossidativo. Verranno valutate la funzione piastrinica e la rigidità arteriosa. Il regime terapeutico dei pazienti non verrà modificato durante il periodo dello studio.

Test di funzionalità piastrinica Analizzatore a cono e piastrine 200 µL di sangue citrato saranno posti in un pozzetto di polistirene e sottoposti a una velocità di taglio di 1300 sec-1 utilizzando un disco conico rotante per 2 minuti. Il pozzo sarà lavato e macchiato con il colorante May-Gruenwald. L'adesione piastrinica sarà valutata come percentuale dell'area totale coperta da piastrine designata come copertura superficiale (%) e l'aggregazione come dimensione media degli aggregati legati alla superficie designata come dimensione media (µ'm2) mediante l'uso di un sistema di analisi delle immagini ( Galai).

Aspirin Response Assay 3,6 µl di acido arachidonico e 0,2 ml di sangue verranno aggiunti a una microprovetta (2 ml), (concentrazione finale di acido arachidonico 0,275 mM). Il tubo verrà ruotato sul miscelatore a tubo a 10 rpm per 1 minuto. 130 µl saranno posti in un pozzetto e testati con l'analizzatore a cono e piastrine.

Clopidogrel Response Assay 5 µl di ADP e 0,2 ml di sangue verranno aggiunti in una microprovetta (2 ml) (concentrazione finale di ADP 1,25 µM). Il tubo verrà ruotato sul miscelatore a tubo a 10 rpm per 1 minuto. 130 µl saranno posti in un pozzetto e testati con l'analizzatore a cono e piastrine. (Varon D et al 1997) Rigidità arteriosa La valutazione della rigidità arteriosa sarà eseguita con una tecnica non invasiva utilizzando il sistema SphygmoCor disponibile in commercio (AtCor Medical LTD, Australia). Tutte le misurazioni verranno eseguite mentre il paziente è in posizione sdraiata a una temperatura ambiente di 25˚ C, tra le 06:30 e le 08:30. dopo un digiuno notturno (8-10 ore) e dopo un breve periodo di riposo. Le forme d'onda della pressione periferica saranno registrate dall'arteria radiale al polso, utilizzando la tonometria ad applanazione con un micromanometro ad alta fedeltà. Quando verranno registrate forme d'onda sequenziali, verrà applicata una funzione di trasferimento generalizzata 16-18 convalidata per generare la corrispondente forma d'onda della pressione centrale. Il software del sistema integrale verrà utilizzato per calcolare una forma d'onda media dell'arteria radiale e per derivare una corrispondente forma d'onda della pressione aortica centrale utilizzando una funzione di trasferimento generalizzata precedentemente validata. Da questi dati si otterranno gli indici di rigidità arteriosa. L'aumento della pressione arteriosa centrale è la differenza tra il primo e il secondo picco sistolico delle forme d'onda della pressione centrale e l'indice di aumento centrale (AIx) è l'aumento espresso come percentuale della pressione del polso.

Questa tecnologia è facile da usare, non invasiva, semplice, rapida (15 minuti per test) e ripetibile.