Aliskirens effekt på arteriell stivhet og blodplatefunksjon hos pasienter med diabetes mellitus (DM)

Bakgrunn:

Pasienter med diabetes mellitus (DM) har økt risiko for aterotrombotiske hendelser.

Blodplater spiller en viktig rolle i kardiovaskulær sykdom både i patogenesen av aterosklerose og i utviklingen av akutte trombotiske hendelser. Deres betydning ved koronar hjertesykdom er indirekte bekreftet av fordelen med antiplate-midler ved disse lidelsene. Blodplateadhesjon, aggregering og aktivering er unormalt hos pasienter med DM. Flere faktorer ble funnet å være assosiert med abnormitetene i blodplatesignalering hos pasienter med DM, inkludert økte nivåer av reaktive oksygenarter, endret kalsiummobilisering og økt proteintyrosinfosforylering.

Arteriell stivhet, vurdert ikke-invasivt ved å måle aortapulsbølgehastigheten (PWV), anses som en kraftig og uavhengig risikofaktor for tidlig dødelighet. Økt arteriell stivhet kan føre til tidlig pulsbølgerefleksjon som forårsaker en økning i systolisk blodtrykk og en reduksjon i diastolisk blodtrykk. Dette øker igjen det myokardiale oksygenbehovet, reduserer ejeksjonsfraksjonen og øker arbeidsbelastningen i venstre ventrikkel. PWV representerer sannsynligvis en integrert indeks for vaskulær struktur og funksjon, og påvirkes av mange faktorer, inkludert alder, blodtrykk, lipidprofil og glukosenivåer. For ethvert nivå av systolisk blodtrykk, er aorta PWV funnet å være økt hos diabetespasienter sammenlignet med ikke-diabetiske pasienter.

Aliskiren er den første direkte reninhemmeren som ble introdusert for behandling av hypertensjon. Aliskiren binder seg til det aktive stedet for renin, og hemmer aktiveringen av renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)-systemet ved det hastighetsbegrensende trinnet. Aliskiren hemmer omdannelsen av angiotensinogen til angiotensin I (AI). Denne direkte hemmingen kan være mer effektiv enn den indirekte blokkeringen av ACE-hemmere eller ARB.

Bortsett fra sin blodtrykkssenkende effekt ble aliskiren funnet å øke nyreblodstrømmen i høyere grad enn det som ble funnet for angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hemmere eller angiotensinreseptorblokkere (ARB). Dessuten blokkerer det det aktive stedet til prorenin/renin ((pro)renin)-reseptorene, noe som reduserer den lokale angiotensin II (AII) generasjonen. Reninhemmere, som ACE-hemmere eller ARB, øker konsentrasjonen av renin som aktiverer (pro)reninreseptorene. Reninreseptorer ble funnet i nyrene, blodårene og hjertet. Binding av renin til disse reseptorene øker dens katalytiske effekt og aktiverer sannsynligvis en potensielt patogen, mitogenaktivert proteinkinasevei. Det har en vevsskadelig effekt ved å øke frofibrotiske veier og uttrykket av molekyler som TGF-beta.

I en nylig studie ble det funnet at aliskiren binder både til renin- og proreninreseptorer og øker deres stabilitet, denne økningen forårsaker sannsynligvis ikke AII-generering selv om den tillater påvisning av prorenin som renin. Aliskiren øker mengden sirkulerende immunreaktivt renin, men reduserer PRA.

Uresin Y et al sammenlignet effektiviteten og sikkerheten til aliskiren med den til ramipril hos pasienter med diabetes og hypertensjon. Aliskiren ble funnet å være mer effektiv til å senke systolisk blodtrykk (SBP) enn ramipril, og viste ingen underlegenhet i å redusere diastolisk blodtrykk (DBP). Når det ble brukt i kombinasjon med ramipril, viste aliskiren en signifikant ytterligere reduksjon i både SBP og DBP. I samme studie ble plasmareninkonsentrasjonen (PRC) signifikant økt med hver monoterapi, og når den ble kombinert, økte PRC til et høyere nivå enn summen av effektene av hver enkelt. Den reaktive økningen i PRC var assosiert med en samtidig økning i plasmareninaktivitet (PRA) i ramiprilgruppen, en effekt som ble undertrykt når det ble kombinert med aliskiren.

Andre nyere studier fant lignende resultater når man sammenlignet effekt og sikkerhet av aliskiren og ramipril eller la det til behandling med valsartan. Sikkerheten til aliskiren ble også evaluert hos eldre pasienter (over 65 år) og ble funnet å effektivt redusere blodtrykket og tolereres godt i denne undergruppen av pasienter.

Hemming av RAAS hos diabetespasienter er kjent for å resultere i flere gunstige effekter, uavhengig av deres blodtrykkssenkende effekt; Reduksjon av albuminutskillelse, forebygging av progresjon av nyresykdom og muligens en kardiobeskyttende effekt. Valsartan ble også funnet å redusere PWV, og dermed arteriell stivhet, hos diabetespasienter uavhengig av dets blodtrykkssenkende effekt. Flere av disse effektene hadde allerede blitt evaluert ved bruk av aliskiren, for eksempel: Nussberger J at al evaluerte effekten av aliskiren på aterosklerose og plakkstabilisering hos mus, og sammenlignet den med atenolol, amlodipin og irbesartan. De fant at selv om de alle hadde en lignende blodtrykkssenkende effekt, hadde aliskiren og irbesartan en gunstig effekt på plakkfenotype (inkludert glattmuskelcelleinnhold, fibrøs hette, lipidkjerne, medial degenerasjon og makrofaginnhold), mens amlodipin og atenolol ikke gjorde det. Lu H et al. evaluerte effekten av aliskiren på aterosklerose hos mus med LDL-reseptormangel. De fant en betydelig reduksjon i aterosklerotisk plakkstørrelse i aortaroten og buen hos aliskirenbehandlede mus. Aliskiren ble funnet å redusere BP, forhindre albuminuri og undertrykke det renale genuttrykket av (pro)reninreseptorer i en modell av hypertensiv diabetisk nyreskade hos rotter. Det viste også et potensial til å hemme prorenin. Ved bruk av kombinasjonen av aliskiren og losartan hos pasienter med DM, avslørte aliskiren en reno-beskyttende effekt som var uavhengig av dens blodtrykkssenkende effekt. Effekten av aliskiren på arteriell stivhet er ennå ikke evaluert.

Flere studier har evaluert effekten av RAAS-systemhemmere på blodplatefunksjon og hemostase, for eksempel ble perindopril funnet å ha blodplatehemmende og profibrinolytiske effekter, og telmisartan ble funnet å ha antikoagulerende effekt. Perindopril ble også funnet å redusere blodplateaggregering og adrenalinindusert blodplateaggregering.

Effekten av aliskiren på blodplateaktivitet er ikke klar. I en in vitro-studie ble biomarkører for blodplateaktivitet ikke endret av aliskiren (bortsett fra en moderat økning av antitrombin-III-aktivitet). Ved høyere doser (som overskrider det terapeutiske området) hadde det en divergerende effekt - både blodplateaktiverende og blodplatehemmende effekter

Hensikt:

Formålet med studien er å evaluere effekten av aliskiren, som hemmer det hastighetsbegrensende trinnet i RAAS-systemet, på arteriell stivhet, betennelse og blodplatefunksjon hos pasienter med DM.

Metoder:

Studere design:

Studien vil være en prospektiv, cross-over, randomisert studie. Alle pasienter som oppfyller inklusjons- og eksklusjonskriteriene, vil etter en kort screeningperiode bli behandlet med aliskiren eller losartan. Etter en utvaskingsperiode på 2 uker vil det bli foretatt en kryssing mellom de to gruppene. Aliskiren vil bli gitt i en foreløpig dose på 150 mg per dag, etter en oppfølging på to uker vil dosen økes til 300 mg per dag. Losartan vil bli gitt i en foreløpig dose på 50 mg per dag, og etter to ukers oppfølging vil dosen økes til 100 mg per dag. To uker etter oppstart av hver behandling vil kalium- og kreatininnivået bli vurdert. Oppfølgingen vil bli utført i forsknings- og utviklingsenheten i Assaf Harofeh medisinske senter ved 0, 3 og 6 måneder og etter utvaskingsperioden. Ved hvert besøk vil pasientens BP bli vurdert ved 24 ambulerende BP-overvåking. Det vil bli tatt blod (10 cc) for hemoglobinnivåer, elektrolytter, nyre- og leverfunksjoner, totalkolesterol, høydensitetslipoprotein-kolesterol (HDL-kolesterol), triglyserider (TG), oksidert lavdensitetslipoprotein (ox-LDL) og hs- CRP. LDL-kolesterol vil bli beregnet. PRA vil bli målt ved radioimmunoassay av generert AI, PRC og plasmaaldosteron vil bli målt ved immunokjemiluminescens. I tillegg vil NO og isoprostan bli målt som en indeks for oksidativt stress. Blodplatefunksjon og arteriell stivhet vil bli vurdert. Pasientenes medikamentregime vil ikke bli endret gjennom hele studieperioden.

Blodplatefunksjonstester Kjegle-og-blodplateanalysator 200 µL sitratblod vil bli plassert i en polystyrenbrønn og utsatt for en skjærhastighet på 1300 sek-1 ved bruk av en roterende konisk skive i 2 minutter. Brønnen vil bli vasket og farget av May-Gruenwald beis. Blodplatevedheft vil bli evaluert som prosentandelen av totalt areal dekket med blodplater angitt som overflatedekning (%) og aggregering som gjennomsnittsstørrelsen på overflatebundne aggregater angitt som gjennomsnittlig størrelse (µ'm2) ved bruk av et bildeanalysesystem ( Galai).

Aspirinresponsanalyse 3,6 µl arakidonsyre og 0,2 ml blod tilsettes et mikrorør (2 ml), (endelig arachidonsyrekonsentrasjon 0,275 mM). Røret vil bli rotert på rørmikseren ved 10 rpm i 1 minutt. 130 µl vil bli plassert i en brønn og testet med kjeglen og blodplateanalysatoren.

Clopidogrel Response Assay 5 µl ADP og 0,2 ml blod vil bli tilsatt i et mikrorør (2 ml) (endelig ADP-konsentrasjon 1,25 µM). Røret vil bli rotert på rørmikseren ved 10 rpm i 1 minutt. 130 µl vil bli plassert i en brønn og testet med kjeglen og blodplateanalysatoren. (Varon D et al 1997) Arteriell stivhet Vurdering av arteriell stivhet vil bli utført med en ikke-invasiv teknikk ved bruk av det kommersielt tilgjengelige SphygmoCor System (AtCor Medical LTD, Australia). Alle målinger vil bli utført mens pasienten ligger i en liggende stilling ved en romtemperatur på 25 C, mellom 06:30 og 08:30 A.M. etter en fasti over natten (8-10 timer) og etter en kort hvileperiode. Perifere trykkbølgeformer vil bli registrert fra den radiale arterien ved håndleddet, ved bruk av applanasjonstonometri med et high fidelity mikromanometer. Når sekvensielle bølgeformer vil bli registrert, vil en validert 16-18 generalisert overføringsfunksjon bli brukt for å generere den tilsvarende sentrale trykkbølgeformen. Den integrerte systemprogramvaren vil bli brukt til å beregne en gjennomsnittlig radial arteriebølgeform og for å utlede en tilsvarende sentral aortatrykkbølgeform ved å bruke en tidligere validert generalisert overføringsfunksjon. Fra disse dataene vil indeksene for arteriell stivhet bli oppnådd. Økningen av sentralt arterielt trykk er forskjellen mellom den første og andre systoliske toppen av de sentrale trykkbølgeformene, og den sentrale forsterkningsindeksen (AIx) er økningen uttrykt som en prosentandel av pulstrykket.

Denne teknologien er enkel å bruke, ikke-invasiv, enkel, rask (15 minutter per test) og repeterbar.