원발성 섬모 운동 이상증(PCD) 폐 질환의 병인

폐 방어의 핵심 구성 요소는 점액 섬모 청소율(MCC)의 효율성입니다.

원발성 섬모운동이상증(PCD)은 MCC에 결함이 있는 인간 유전 질환입니다. 이 진행 중인 프로젝트는 PCD에서 추가적인 질병 유발 돌연변이를 식별하고 섬모 표현형(초구조, 파형 및 비트 주파수)과 분자 병인을 연관시키도록 설계되었습니다. 우리는 최근 정상적인 인간의 섬모가 독특한 파형을 가지고 있음을 보여주었습니다. 우리는 별개의 유전자 세트가 섬모 외부 다이네인 팔(ODA), 내부 다이네인 팔(IDA), 중앙 쌍(CP) 및 방사형 스포크(RS) 복합체(CP/RS)의 구조와 기능에 기여한다는 가설을 세웁니다. 섬모의 미세 구조, 파형 및 비트 주파수에 다른 영향을 미칠 섬모의 다른 구조적 구성 요소에서 새로운 유전적 돌연변이를 식별할 수 있습니다. 중요하게도 우리는 이제 독특한 임상적 표현형(역위 포함), 낮거나 경계선인 비강 NO 생성 및 비정상적인 섬모 운동성을 기반으로 특징적인 진단적 미세구조 결함이 없는 PCD 환자를 식별할 수 있습니다. 정상적인 섬모 미세구조를 가진 PCD 환자(UNC에서 PCD 환자의 ~16%)를 식별하면 기능적이지만 미세구조가 아닌 결함(예: DNAH11)을 유발하는 유전자의 돌연변이를 발견하고 해당 돌연변이를 섬모 파형 이상과 연관시킬 수 있는 기회를 제공합니다. . 지난 4년 동안 우리는 PCD에서 ODA 결함의 ~60%, 전체 PCD의 ~35%를 유발하는 2개의 유전자(DNAI1 및 DNAH5)에서 돌연변이를 식별하는 데 큰 진전을 이루었습니다. 추가 후보 유전자에 대한 연구(초구조에 의해 유도됨), 섬모 단백질체학 및 가족 기반 연구를 포함한 여러 가지 접근 방식을 사용하여 PCD에서 돌연변이를 일으키는 질병에 대한 검색을 확장할 것입니다. 종합하면, 이러한 연구는 특정 유전자의 돌연변이와 섬모의 미세 구조 및 기능적 결함의 관계에 대한 새로운 통찰력을 제공할 것입니다. 이러한 연구는 PCD를 진단하는 능력을 크게 향상시킬 뿐만 아니라 정상적인 섬모 미세 구조 및 일부 잔존 섬모 기능과 관련된 "가벼운" 유전적 돌연변이의 발견으로 이어질 것입니다. 궁극적으로 이것은 만성 기관지염 및 만성 폐쇄성 폐 질환과 같은 보다 일반적인 기도 질환에 대한 소인에서 섬모 기능의 부분적 손실의 역할에 대한 향후 연구를 허용할 것입니다.