Patogenia de la enfermedad pulmonar de la discinesia ciliar primaria (PCD)

Un componente clave de la defensa pulmonar es la eficiencia del aclaramiento mucociliar (MCC).

La discinesia ciliar primaria (PCD) es un trastorno genético humano con MCC defectuoso. Este proyecto en curso está diseñado para identificar mutaciones causantes de enfermedades adicionales en PCD y correlacionar las etiologías moleculares con el fenotipo ciliar (ultraestructura, forma de onda y frecuencia de latido). Recientemente hemos demostrado que el cilio humano normal tiene una forma de onda distintiva, es decir, late en el plano con curvaturas y amplitudes definidas para el golpe efectivo (hacia adelante) y de recuperación. Presumimos que conjuntos discretos de genes contribuyen a la estructura y función del brazo de dineína externo (ODA) ciliar, el brazo de dineína interno (IDA) y el par central (CP) y el complejo de radios radiales (RS) (CP/RS), y que podemos identificar mutaciones genéticas novedosas en diferentes componentes estructurales del cilio que tendrán diferentes efectos sobre la ultraestructura ciliar, la forma de onda y la frecuencia de los latidos. Es importante destacar que ahora podemos identificar pacientes con PCD que no tienen defectos ultraestructurales de diagnóstico característicos, en función de fenotipos clínicos distintivos (incluido el situs inversus), producción nasal de NO baja o límite y motilidad ciliar anormal. La identificación de pacientes con PCD con ultraestructura ciliar normal (~16 % de los pacientes con PCD en la UNC) ofrece la oportunidad de descubrir mutaciones en genes que causan defectos funcionales, pero no ultraestructurales (como DNAH11), y correlacionar esas mutaciones con anomalías en la forma de onda ciliar . Durante los últimos 4 años, hemos logrado un gran progreso en la identificación de mutaciones en 2 genes (DNAI1 y DNAH5) que causan ~60 % de los defectos de ODA en PCD y ~35 % de PCD en general. Ampliaremos nuestra búsqueda de mutaciones que causan enfermedades en PCD, utilizando varios enfoques diferentes, incluidos estudios de genes candidatos adicionales (guiados por ultraestructura), además de conocimientos de proteómica ciliar y estudios basados ​​​​en familias. En conjunto, estos estudios proporcionarán nuevos conocimientos sobre la relación de las mutaciones en genes específicos con los defectos funcionales y ultraestructurales de los cilios. Estos estudios no solo mejorarán en gran medida nuestra capacidad para diagnosticar PCD, sino que también conducirán al descubrimiento de mutaciones genéticas "más leves" asociadas con la ultraestructura ciliar normal y, probablemente, alguna función ciliar residual. En última instancia, esto permitirá futuros estudios sobre el papel de la pérdida parcial de la función ciliar en la predisposición a enfermedades de las vías respiratorias más comunes, como la bronquitis crónica y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.