Pathogenese van primaire ciliaire dyskinesie (PCD) longziekte

Een belangrijk onderdeel van de longverdediging is de efficiëntie van mucociliaire klaring (MCC).

Primaire ciliaire dyskinesie (PCD) is een menselijke genetische aandoening met defecte MCC. Dit lopende project is ontworpen om aanvullende ziekteverwekkende mutaties in PCD te identificeren en de moleculaire etiologieën te correleren met het ciliaire fenotype (ultrastructuur, golfvorm en slagfrequentie). We hebben onlangs aangetoond dat de normale menselijke cilium een ​​kenmerkende golfvorm heeft, d.w.z. slagen in het vlak met gedefinieerde krommingen en amplitudes voor de effectieve (voorwaartse) en herstelslag. We veronderstellen dat discrete sets genen bijdragen aan de structuur en functie van de ciliaire buitenste dyneïne-arm (ODA), de binnenste dyneïne-arm (IDA) en het centrale paar (CP) en radiale spaak (RS) -complex (CP / RS), en dat we nieuwe genetische mutaties kunnen identificeren in verschillende structurele componenten van de cilium die verschillende effecten zullen hebben op de ciliaire ultrastructuur, golfvorm en slagfrequentie. Belangrijk is dat we nu patiënten met PCD kunnen identificeren die geen kenmerkende diagnostische ultrastructurele defecten hebben, op basis van onderscheidende klinische fenotypes (inclusief situs inversus), lage of borderline nasale NO-productie en abnormale ciliaire motiliteit. Identificatie van PCD-patiënten met normale ciliaire ultrastructuur (~16% van PCD-patiënten bij UNC) biedt de mogelijkheid om mutaties te ontdekken in genen die functionele, maar niet ultrastructurele, defecten veroorzaken (zoals DNAH11), en om die mutaties te correleren met ciliaire golfvormafwijkingen . In de afgelopen 4 jaar hebben we grote vooruitgang geboekt bij het identificeren van mutaties in 2 genen (DNAI1 en DNAH5) die ~60% van de ODA-defecten in PCD veroorzaken, en ~35% van PCD in het algemeen. We zullen onze zoektocht naar ziekteverwekkende mutaties in PCD uitbreiden, met behulp van verschillende benaderingen, waaronder studies van aanvullende kandidaatgenen (geleid door ultrastructuur), plus inzichten uit ciliaire proteomics en familie-gebaseerde studies. Alles bij elkaar zullen deze studies nieuwe inzichten opleveren met betrekking tot de relatie tussen mutaties in specifieke genen en ciliaire ultrastructurele en functionele defecten. Deze onderzoeken zullen niet alleen ons vermogen om PCD te diagnosticeren aanzienlijk verbeteren, maar zullen ook leiden tot de ontdekking van "mildere" genetische mutaties die verband houden met normale ciliaire ultrastructuur, en waarschijnlijk een resterende ciliaire functie. Uiteindelijk zal dit toekomstig onderzoek mogelijk maken naar de rol van gedeeltelijk verlies van de ciliaire functie in de aanleg voor meer algemene luchtwegaandoeningen, zoals chronische bronchitis en chronische obstructieve longziekte.