Patogenesi della discinesia ciliare primaria (PCD) Malattia polmonare

Una componente chiave della difesa polmonare è l'efficienza della clearance mucociliare (MCC).

La discinesia ciliare primaria (PCD) è una malattia genetica umana con MCC difettoso. Questo progetto in corso è progettato per identificare ulteriori mutazioni che causano malattie nella PCD e correlare le eziologie molecolari con il fenotipo ciliare (ultrastruttura, forma d'onda e frequenza del battito). Abbiamo recentemente dimostrato che il normale ciglio umano ha una forma d'onda distintiva, cioè batte nel piano con curvature e ampiezze definite per la corsa effettiva (in avanti) e di recupero. Ipotizziamo che insiemi discreti di geni contribuiscano alla struttura e alla funzione del braccio ciliare esterno della dineina (ODA), del braccio interno della dineina (IDA) e della coppia centrale (CP) e del complesso dei raggi radiali (RS) (CP/RS) e che possiamo identificare nuove mutazioni genetiche in diversi componenti strutturali del cilio che avranno effetti diversi sull'ultrastruttura ciliare, sulla forma dell'onda e sulla frequenza del battito. È importante sottolineare che ora siamo in grado di identificare i pazienti con PCD che non presentano difetti ultrastrutturali diagnostici caratteristici, sulla base di fenotipi clinici distintivi (incluso situs inversus), produzione nasale di NO bassa o borderline e motilità ciliare anomala. L'identificazione di pazienti con PCD con normale ultrastruttura ciliare (~ 16% dei pazienti con PCD all'UNC) offre l'opportunità di scoprire mutazioni nei geni che causano difetti funzionali, ma non ultrastrutturali (come DNAH11) e di correlare tali mutazioni con anomalie della forma d'onda ciliare . Negli ultimi 4 anni, abbiamo compiuto grandi progressi nell'identificazione delle mutazioni in 2 geni (DNAI1 e DNAH5) che causano circa il 60% dei difetti di APS nella PCD e circa il 35% della PCD in generale. Estenderemo la nostra ricerca di mutazioni che causano malattie nella PCD, utilizzando diversi approcci, inclusi studi su ulteriori geni candidati (guidati dall'ultrastruttura), oltre a approfondimenti dalla proteomica ciliare e studi basati sulla famiglia. Presi insieme, questi studi forniranno nuove informazioni sulla relazione tra mutazioni in geni specifici e difetti funzionali e ultrastrutturali ciliari. Questi studi non solo miglioreranno notevolmente la nostra capacità di diagnosticare la PCD, ma porteranno anche alla scoperta di mutazioni genetiche "più lievi" associate alla normale ultrastruttura ciliare e probabilmente a qualche funzione ciliare residua. In definitiva, ciò consentirà futuri studi sul ruolo della perdita parziale della funzione ciliare nella predisposizione a più comuni malattie delle vie aeree, come la bronchite cronica e la broncopneumopatia cronica ostruttiva.